Zusammenfassung
Hintergrund
Obwohl die physiologische Funktion von Östrogenen im Knochen – primär die Hemmung der Knochenresorption – umfassend untersucht wurde, sind die Effekte der Östrogengabe in pharmakologischer Dosierung noch unzureichend charakterisiert. Eine ursächliche Rolle von erhöhten Spiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) in der Pathogenese des postmenopausalen Knochenverlusts wird diskutiert.
Methoden und Ergebnisse
Wir untersuchten, ob der pharmakologische Effekt der Östrogengabe abhängig von FSH ist. Zu diesem Zweck behandelten wir Wildtyp- und FSH-defiziente Mäuse mit Östradiol (E2), was in beiden Gruppen zu einem signifikanten Anstieg der Knochenmasse führte. Überraschenderweise war der osteoanabole Effekt nicht durch eine Beeinflussung der Knochenresorption bedingt, sondern durch eine Steigerung der Knochenformationsrate. Mit dem Ziel, die zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen aufzudecken, behandelten wir anschließend Mäuse mit spezifischen Mutationen des Östrogenrezeptors α (ERα) mit E2. Während der anabole Effekt von E2 in den Mäusen mit osteoklastenspezifischer ERα-Inaktivierung immer noch zu beobachten war, war dieser in Mäusen mit einer osteoblastenspezifischen Deletion oder einer gestörten DNA-Bindung von ERα komplett aufgehoben.
Schlussfolgerung
Zusammengefasst demonstrieren unsere Daten einen bislang unbekannten osteoanabolen Effekt der pharmakologischen Östrogengabe, der unabhängig von FSH ist und auf der DNA-Bindung von ERα in Osteoblasten beruht.
Abstract
Background
Although the physiological functions of estrogen in bone, primarily the inhibition of bone resorption, have been studied extensively, the effects of pharmacological estrogen administration are still poorly characterized. Elevated levels of follicle-stimulating hormone (FSH) have been suggested to be involved in postmenopausal bone loss.
Methods and results
We investigated whether the skeletal response to pharmacological estrogen administration is mediated in a FSH-dependent manner. Therefore, we treated wildtype and FSH-deficient (Fshb−/−) mice with estrogen and observed a significant increase in bone mass in both groups. Unexpectedly, this FSH-independent pharmacological effect of estrogen was not caused by influencing bone resorption, but primarily by increasing bone formation. To understand the cellular and molecular nature of this osteoanabolic effect we next administered estrogen to mouse models carrying cell-specific mutant alleles of estrogen receptor alpha (ERα). Here we found that the response to pharmacological estrogen administration was not affected by ERα inactivation in osteoclasts, while it was blunted in mice lacking ERα in osteoblasts or in mice carrying a mutant ERα incapable of DNA binding.
Conclusion
Taken together, our findings reveal a previously unknown osteoanabolic effect of pharmacological estrogen administration, which is independent of FSH and requires DNA-binding of ERα in osteoblasts.
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Interessenkonflikt
Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Zuerst erschienen in: Seitz S, Keller J, Schilling AF et al. (2012) Pharmacological estrogen administration causes a FSH-independent osteo-anabolic effect requiring ER alpha in osteoblasts. PLoS One 7: e50301. DOI 10.1371/journal.pone.0050301
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Keller, J. Knochenanabole Wirkung von Östrogenen in pharmakologischer Dosierung. Gynäkologische Endokrinologie 11, 203–207 (2013). https://doi.org/10.1007/s10304-012-0549-8
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DOI: https://doi.org/10.1007/s10304-012-0549-8