Apports de la pharmacogénomique et de la pharmacogénétique dans les cancers digestifs

Résumé:

Les cancérologues se heurtent toujours aux deux écueils majeurs de la chimiothérapie, la résistance tumorale, en grande partie liée au fait que les traitements sont décidés sur des critères statistiques d’efficacité, et la toxicité, souvent sévère, due à l’index thérapeutique étroit de tous les médicaments anticancéreux.

De nouvelles approches sont nécessaires pour individualiser les traitements.

La pharmacogénomique, basée sur l’étude du génome tumoral et sur des profils d’expression génique est très prometteuse dans le cadre de la prédiction d’efficacité, mais les résultats sont souvent encore trop parcellaires pour des applications en clinique. Des données disponibles sur des gènes particuliers d’intérêt, tels que TS, MTHFR, permettent d’espérer un transfert prochain à la clinique.

La pharmacogénétique bénéficie de la simplicité d’accès au génome de l’hôte, de la connaissance acquise de gènes d’intérêt, cibles de la chimiothérapie ou enzymes de catabolisme porteurs de polymorphismes. Actuellement beaucoup tournée vers la prévention des effets toxiques, elle apporte des données déjà suffisamment solides pour des applications en pratique courante, telles que la recherche de déficits en dihydropyrimidine déhydrogénase ou du génotype 7/7 de l’UGT1A1, caractéristique du syndrome de Gilbert, à l’origine de toxicités sévères, respectivement avec le 5-FU et l’irinotécan. Il ne s’agit pas alors d’un simple rendu de résultats mais d’un véritable conseil thérapeutique, la découverte d’un déficit métabolique ne contre-indiquant que rarement l’utilisation du médicament.

Parallèlement aux grands essais cliniques indispensables aux progrès thérapeutiques, il faut développer la recherche de transfert, pas seulement dans des études ancillaires optionnelles, mais dans des essais d’envergure, permettant d’évaluer l’impact des paramètres biologiques de la tumeur et de l’hôte, sur l’efficacité et la tolérance des traitements et de poursuivre dans la voie de l’individualisation des traitements.

Abstract:

Tumour resistance and treatment toxicity are the stumbling-blocks of chemotherapy. This is due to the fact that 1) treatment is decided upon according to statistical criteria, based on large clinical trials, and 2) therapeutic index of cytotoxic drugs is narrow. New approaches are necessary to individualize the treatment.

Pharmacogenomics, based on tumour genome and on gene expression profiles is very promising to predict treatment efficacy but its results are still too scarce and early for clinical applications. However, some data about certain genes of interest, such as thymidylate synthase, methylene tetrahydrofolate reductase and dihydropyrimidine dehydrogenase, mean we can hope for a clinical transfer soon.

Pharmacogenetics benefits from the easy access to the patient’s genome, from the numerous known genes of interest, coding for drugs targets, or metabolism enzymes and from their polymorphism (SNP) often known. More focused today on the prevention of toxic side-effects, pharmacogenetics already provides some available data sufficiently confirmed for clinical applications, such as detection by sequencing of dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency or UGT1A1 7/7 genotype, in Gilbert’s syndrome, for the prevention of severe toxicities due to 5-FU and irinotecan respectively. It must be emphasized that a SNP, deleterious for enzyme activity, is rarely a contra-indication for the drug, provided that some precautions are taken and therapeutic advice is given by experts.

Parallel to large clinical trials, necessary to find new efficient therapeutic combinations, translational research needs to be developed, not only in limited, ancillary studies, but in ambitious trials, allowing to evaluate the impact of tumour and host biologic parameters on treatment efficacy and tolerance and to continue in the way of therapeutic individualization.