Pharmacogénétique des fluoropyrimidines. La thymidylate synthase

Résumé:

Le 5-fluorouracile (5-FU) est un médicament cytostatique très largement utilisé dans le traitement des tumeurs solides (sein, côlon). Cet analogue de l’uracile est majoritairement éliminé de l’organisme par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Sous sa forme active, il est capable de perturber la synthèse de l’ADN en inhibant une enzyme de la synthèse de novo des bases pyrimidiques, la thymidylate synthase (TS). De grandes variations interindividuelles dans la réponse au 5-FU ont été observées à la fois en terme d’efficacité et de toxicité et pourraient être en partie expliquées par l’existence de polymorphismes génétiques ou par les caractéristiques génétiques de la tumeur. Des polymorphismes affectant l’activité de la DPD ou le niveau d’expression de TS ont été corrélés avec la survenue de toxicité. En effet, un déficit partiel (3 % chez les Caucasiens) ou complet (0,5 %) en DPD est fortement corrélé avec la toxicité du 5-FU. Un polymorphisme de répétition (2 ou 3 répétitions d’une séquence de 28 pb) dans la région 5’ non codante du gène de la TS a été associé à une modification du risque de toxicité: les sujets porteurs d’au moins un allèle comportant 2 répétitions sont exposés à un risque plus élevé de toxicité. L’expression intra-tumorale de la TS module également la réponse au 5-FU : une surexpression de TS est associée à une réponse favorable au 5-FU. Le génotype tumoral peut être différent du génotype constitutionnel du fait de l’existence de pertes chromosomiques fréquentes dans les tumeurs. La prise en compte de ces pertes alléliques semble améliorer le taux de prédiction de la réponse au 5-FU basée sur la détermination des génotypes de TS. L’intégration de ces paramètres génétiques dans l’utilisation des médicaments anti-cancéreux va contribuer à l’amélioration du taux de réponse à la chimiothérapie et à une meilleure évaluation du risque de toxicité grave.

Abstract:

5-fluoruracil (5-FU) is a cytostatic drug widely used in the treatment of solid tumours (breast and colon cancers). This uracil analogue is mainly eliminated by the dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). In its active forms, it is able to alter DNA synthesis by inhibiting thymidylate synthase enzyme activity (TS). This enzyme provides the unique de novo source of thymidylate. Large variations in 5-FU response have been observed between patients, both in terms of efficacy and toxicity. These variations could be in part explained by the existence of genetic polymorphisms or by tumour genetic characteristics. Polymorphisms affecting DPD activity or the level of TS expression have been correlated with the occurrence of 5-FU toxicity. A partial or a complete deficit in DPD (present in 3% and 0.5% of Caucasians, respectively) is highly correlated with 5-FU toxicity. A polymorphic repeated tandem sequence (2 or 3 sequences of 28 bp) in the promoter region of TS has been associated with a variable risk of toxicity. Patients with at least one allele with 2 repeats are at higher risk to develop toxicity than the others. Tumour TS expression alters the response to 5-FU: an overexpression of TS is associated with poor response rates to 5-FU. The tumour genotype may be different from to germ-line genotype according to the existence of frequent allelic losses in tumours. The predictive value of the different TS genotypes seems to be improved by taking into account allelic losses. The integration of genetic parameters in the use of anti-cancer drugs will contribute to the improvement of chemotherapy response rate and to a better estimation of the risk of toxicity.