Geschichte der Kollagenase für die Dupuytren-Kontraktur

Clostridium histolyticum ist ein anaerober Erreger von Gasbrand und gangränösen Infekten. Die Erstbeschreibung erfolgte 1916 durch Weinberg und Seguin [16]. Die Kollagenase der Clostridien spaltet Peptidbindungen zwischen Prolin und anderen Aminosäuren ab und löst somit Kollagen auf. Die Isolation der Kollagenase gelang 1953 Dr. Ines Mandl [13], einer Biochemikerin an der Columbia University, aus 80 Clostridium-histolyticum-Stämmen.

Edwin H. Wegman gründete 1957 Advance Biofactures, welche mit Kollagenase ein Substrat für enzymatische Wundreinigungssalben ab 1965 lieferte. Die Produkte waren in den USA unter Santyl® Collagenase und in Europa unter Iruxol® (Knoll/BASF) verbreitet.

In den 1970er-Jahren wurde mit injizierbarer Kollagenase für verschiedene Indikationen wie Diskusprolaps, Narben und Keloid experimentiert [7]. Lawrence C. Hurst sowie Marie A. Badalamente von der Stony Brook University, New York, schlugen die Verwendung von injizierbarer Kollagenase für den Morbus Dupuytren vor. Sie hatten beobachtet, dass bei der Verwendung der injizierbaren Kollagenase Gefäße und Nerven im Gegensatz zu den Strängen wenig Schaden nahmen, und berichteten erstmals über die „nichtchirurgische“ Therapie der Dupuytren-Kontraktur [2].

BioSpecifics vergab eine Lizenz 2004 an Auxilium Pharmaceuticals, Inc., welche auch aufgrund der Therapiemöglichkeiten der Induratio Penis plastica (Peyronie-Krankheit) Interesse zeigte. Die Lizenz für Europa erwarb 2008 die Fa. Pfizer.

Die beschriebene injizierbare Kollagenase besteht aus den Untergruppen AUX I und AUX II, welche Kollagen Typ I und III als Substrat verwendet. Die Stränge des Morbus Dupuytren weisen hohe Anteile von Kollagen I und III auf. Gefäße bilden mit Kollagen Typ IV kein Hauptsubstrat [26].

Die Zulassung für die USA erfolgte 02/2010 durch die FDA (Food and Drug Administration) und 02/2011 in Europa durch die EMA (European Medicines Agency).

Kollagenaseinjektion bei Dupuytren-Kontraktur

Die Behandlung erfolgt in 2 Schritten. Beim ersten Schritt wird die Kollagenase entsprechend den Herstellerangaben rekonstituiert und in eine Spritze abgefüllt, die mit einer 26- oder 27-Gauge-Injektionsnadel verbunden ist. Es gibt 2 verschiedene Injektionsprotokolle für Grund- und Mittelgelenke, die sich im injizierten Volumen unterscheiden. Pro Injektionsbehandlung wird 0,58 mg Kollagenase unter adäquaten sterilen Kautelen direkt in den gut tastbaren Strang injiziert. Dabei sind die Herstellerangaben über die Lokalisierung der Injektionen streng zu beachten, um das Risiko für Sehnenruptur oder Verletzung von Gefäßnervenbündeln zu minimieren. Bei Injektionen an Strangarealen, die mit der Haut verwachsen sind, ist das Risiko eines Hauteinrisses erhöht [22]. Zum aktuellen Zeitpunkt (Stand Juli 2015) ist für Europa nur die Injektion in einen Strang zugelassen, während für die USA die Behandlung von 2 Strängen bereits zugelassen ist.

Beim zweiten Eingriff, der in lokaler Anästhesie erfolgen kann, wird durch eine Extensionsbehandlung der Strang gebrochen („cord breaking“). Der zweite Schritt soll 24 h nach der Kollagenaseinjektion erfolgen. Dieser Zeitraum wird in einigen Publikationen bereits aufgeweicht und eine Verlängerung als möglich erachtet [15].

Eine Schienenbehandlung wird zur Nacht für 4 Monate empfohlen.

Einführung von Xiapex® in Deutschland

In Deutschland trat 2011 das AMNOG (Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz) in Kraft. Neu auf den Markt kommende Orphan Drugs werden einer frühen Nutzenbewertung unterzogen und hinsichtlich eines Zusatznutzens mit bereits auf dem Markt befindlichen Therapeutika beurteilt [23].

Nach Inverkehrbringen der injizierbaren Kollagenase (Xiapex®) 2011 wurde der Beginn des Bewertungsverfahrens für den 01.05.2011 festgesetzt. Durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) wurde die Nutzenbewertung gem. § 35a SGB V durchgeführt. Dabei wurde als Vergleichstherapie für die Tubiana-Stadien I und II die perkutane Nadelfasziotomie (PNF) und für das Tubiana-Stadium III und IV die partielle Fasziektomie (Synonym: partielle Aponeurektomie) gewählt [11].

Im Bundesanzeiger vom 19.04.2012 wurde das Ergebnis des Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses veröffentlicht: Ein Zusatznutzen des Arzneimittels konnte im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt werden. Die dadurch verschlechterte Verhandlungsposition für die Ermittlung eines deutschen Festbetrags oder Erstattungspreises bei Nichtvorliegen eines dokumentierten Zusatznutzens veranlasste die Fa. Pfizer zu einer Marktrücknahme von Xiapex® für Deutschland. Dies geschah möglicherweise auch, da Deutschland für mindestens 19 europäische Mitgliedstaaten Referenzpreisland ist [23]. Die Verwendung von Xiapex in Deutschland nahm in Folge ab.

Geschichte der perkutanen Nadelfasziotomie

Vorläufermethoden der perkutanen Nadelfasziotomie (PNF; Synonym: perkutane Aponeurotomie) lassen sich bis 1777 auf Henry Cline und 1822 auf Sir Astley Cooper, der Messer und kleine Inzisionen verwendete, zurückverfolgen, bereits bevor Baron Dupuytren 1831 die offene Fasziotomie beschrieb. Im 19. Jahrhundert waren perkutane Eingriffe häufiger. Chirurgen wie Guérin, Fergusson, Little, Erichsen, Gant oder Druitt beschrieben unter anderen das Vorgehen. Im Jahr 1879 publizierte William Adams aus London 63 Seiten über „Observations on Contraction of the Fingers and its Successful Treatment by Subcutaneous Divisions of the Palmar Fascia and Immediate Extension“ [4, 9, 14, 25].

Durch den französischen Rheumatologen Jean-Luc Lermusiaux wurde die Technik 1973 wiederentdeckt. Er verwendete moderne Einmalkanülen (25 Gauge) als „Mikroskalpell“ und zusätzlich Kortisoninjektionen. Durch den rheumatologischen Kollegen Badois und dessen Mitarbeiter [4] wurde die Technik weiterverbreitet, die Kortisoninjektionen wurden allerdings infrage gestellt und der Effekt durch Strangperforation vermutet.

Handchirurgisch wurde die Technik durch die Beschreibungen von Foucher [9] und van Rijssen [25] erst langsam bekannt und verbreiteten sich in Europa eher zögerlich.

Technik der perkutanen Nadelfasziotomie

Im Gegensatz zur Kollagenaseinjektion ist die PNF ein einzeitiges Verfahren. Der Eingriff erfolgt unter adäquaten sterilen Kautelen. Auf die Verwendung von lokaler Anästhesie sollte hier verzichtet werden, um die anatomische Nähe zu einem Digitalnerv frühzeitig durch das direkte Patientenfeedback festzustellen. Der gut tastbare Strang wird mit einer kleinen Kanüle (z. B. 25 Gauge) geritzt und gestichelt. Dies kann ebenfalls an mehreren Stellen, vornehmlich im Bereich der Grundgliedfalte in der Hohlhand, erfolgen. Die Injektion von Steroiden wird parallel häufig durchgeführt. Nach dem Schwächen des Stranges oder multipler Stränge wird/werden durch eine Extensionsbehandlung der Strang oder die Stränge gebrochen [5, 9, 25]. Eine Nachtlagerungsschiene wird ebenfalls empfohlen.

Ergebnisse, Risiken und Rezidive

Für den Patienten ist zunächst der schnelle Behandlungserfolg bei den miminalinvasiven Methoden festzustellen, wenn die Indikation richtig gewählt wurde, insbesondere verglichen mit der offenen operativen Therapie, die eine langwierige Wundheilungs- und Therapiephase nach sich zieht [1, 14, 19, 21 ].

Die Risiken und Nebenwirkungen sind bei der Kollagenaseinjektion deutlich höher als bei der Nadelfasziotomie. Es werden häufig Ödeme (ca. 75 %), Hämatome an der Injektionsstelle (ca. 37 %), Hämatome (ca. 8 %) und Hauteinrisse (ca. 9 %) beschrieben. Fast alle Patienten (mehr als 85 %) bilden zudem Antikörper gegen das Fremdeiweiß AUX I und II aus [26]. Dieses kann zu anaphylaktischen Reaktionen bei erneuten Injektionen führen, was antizipiert werden muss. Sehnenrupturen sind selten bei sachgemäßer Anwendung. Bei der operativen Revision von Kollagenase-behandelten Händen sind möglicherweise verstärkte narbige Veränderungen festzustellen, welche die Veränderungen bei mit Nadelfasziotomie vorbehandelten Händen in der persönlichen Erfahrung des Autors bei Weitem übersteigen, was auch von anderen Autoren beobachtet wurde [20].

Bei der perkutanen Nadelfasziotomie sind Hauteinrisse mit ca. 3 % als niedriges Hauptrisiko anzugeben [18].

Die Nachhaltigkeit der Therapie bei der Dupuytren-Kontraktur ist durch das Wiederauftreten der Kontraktur charakterisiert. Der Begriff Rezidiv wurde von verschiedenen Autoren im Hinblick auf die offene Operation geprägt: Es wurde von Wiederauftreten von Knoten bis zu erneuter Kontraktur berichtet [6, 10, 17]. Da die Definition des Rezidivs nicht einheitlich festgelegt war, fehlt die Vergleichbarkeit der Studienergebnisse. Bei einer Konsensuskonferenz in Rom wurde der Begriff des Rezidivs bei der Dupuytren-Kontraktur in Bezug auf jedes einzelne  therapierte Gelenk beschrieben [8]. Das Tubiana-Stadium erscheint nicht geeignet für die Beurteilung des Rezidivs. Ebenso ist die Beschreibung von Knoten bei den minimalinvasiven Methoden nicht geeignet, da hier die Knoten nicht entfernt werden. Eine Übereinkunft über eine Rezidivdefinition wäre sicherlich wünschenswert.

Als Outcome-Score ist der DASH-Score wenig hilfreich und bildet die Einschränkungen der betroffenen Patienten nicht suffizient ab. Ein Patienten-Evaluationsscore, der von der französischen Gesellschaft für Rheumatologie zusammen mit Patienten entwickelt wurde, ist der URAM-Score, der Fragen aus dem Alltagsleben abfragt [5]. Dieser wurde auch ins Deutsche übertragen und findet zunehmend Verwendung [12].

Kurzfristige Ergebnisse bei der Kollagenaseanwendung wurden in mehreren Studien beschrieben. Dabei war das Ergebnis bei den Grundgelenken mit 70 % als gut (weniger als 5° Restkontraktur, n = 531, JOINT-I- und -II-Studie) nach einer Injektion angegeben, was sich bei mehreren seriellen Injektionen noch verbessern ließ [26]. Bei 84 % der Patienten ergab sich eine Verbesserung der Kontraktur.

Für das proximale Interphalangealgelenk (PIP-Gelenk) waren die Ergebnisse schlechter: 27 % wiesen nach einer Injektion ein gutes Ergebnis (weniger 5° Restkontraktur, n = 644 CORD I und II, JOINT-I- und -II-Studien) auf [3].

Mittelfristige Ergebnisse sind inzwischen für den Zeitraum von 5 Jahren publiziert. Dabei konnten 61 % der initial guten Ergebnisse dieses halten. Bei den PIP-Gelenken konnten nur 34 % der ohnehin wenigen guten Ergebnissen das Ergebnis halten [3].

Bei der perkutanen Nadelfasziotomie liegt inzwischen eine langjährige Erfahrung vor. Dabei werden teils sehr hohe Rezidivraten von über 50–84,9 % [9, 24] nach 5 Jahren berichtet.

Generell liegen die Rezidivraten der minimalinvasiven Methoden deutlich höher als bei der partiellen Aponeurektomie, die von einem Autor mit 20,9 % nach 5 Jahren angegeben wurde [24]. Eine endgültige Beurteilung der Nachhaltigkeit zwischen den beiden minimalinvasiven Methoden PNF und injizierbare Kollagenase kann noch nicht abschließend abgegeben werden.

Ein Zwischenweg stellt das Downstaging dar. Hierbei wird in zeitlichem Abstand eine perkutane Nadelfasziotomie durchgeführt und die Hautdehnung abgewartet. Nach wenigen Wochen wird dann die offene operative Aponeurektomie durchgeführt.

Minimalinvasiv oder offene Aponeurektomie?

Für die Therapieplanung muss zunächst die Möglichkeit einer minimalinvasiven Therapie evaluiert werden. Die Voraussetzungen sind der gut tastbare Strang und eine entwickelte Kontraktur – möglichst in den Grundgelenken – von mehr als 30°. Liegt eine flächige knotige Veränderung vor, ist die offene Aponeurektomie die vorrangige Therapieempfehlung. Bei einem gut tastbaren Strang und mehr als 30° Beugekontraktur ist sowohl die Kollagenaseinjektion als auch die Nadelfasziotomie möglich. Wenn eine Kollagenasetherapie durchgeführt werden soll, muss zunächst eine Kostenabklärung mit der Krankenkasse erfolgen. Das Medikament kann aus dem europäischen Ausland (z. B. Österreich) importiert werden. Die meisten Krankenkassen lehnen eine Kostenübernahme ab. Die Nadelfasziotomie kann perkutan ambulant erfolgen.

Eine Aufklärung, die ein hohes Rezidivrisiko einschließt, ist obligat. Insgesamt sind die Voraussetzungen für minimalinvasive Therapien bei den Grundgelenken besser gegeben als bei den Mittelgelenken. Rezidive scheinen bei älteren Patienten weniger aggressiv nach minimalinvasiver Therapie. Wünscht der Patient eine Therapie mit größtmöglicher Nachhaltigkeit, dann ist die offene partielle Aponeurektomie mit ausführlicher postoperativer Handtherapie und Nachtlagerungsschienung für 6 Monate immer noch als Goldstandard anzusehen [24]. In unserem handchirurgischen Zentrum liegt das Verhältnis von minimalinvasiver Therapie zu offenen partiellen Aponeurektomien bei ca. 1:2,5.

Fazit für die Praxis

  • Mit der injizierbaren Kollagenase und der perkutanen Nadelfasziotomie sind minimalinvasive Methoden inzwischen bei adäquater Indikationsstellung zu wirklichen Therapiealternativen geworden. Insbesondere die perkutane Nadelfasziotomie hat sich in Deutschland nach der Marktrücknahme der Kollagenase (Xiapex®) in den letzten Jahren weiter verbreitet. Aufgrund der wissenschaftlichen Aufarbeitung im Rahmen der Markteinführung und Zulassungsverfahren, aber auch aufgrund der Nutzenbewertung durch das IQWiG wurden die minimalinvasiven Methoden aufgewertet. Insofern hatten die Markteinführung der Kollagenase (Xiapex®) und die anschließende Marktrücknahme den Konkurrenzverfahren unbewusst einen Schub verschafft.

  • Gut geeignet scheinen die minimalinvasiven Verfahren für frühere Stadien und vornehmlich für betroffene Grundgelenke mit einem gut tastbaren Strang zu sein. Patienten müssen über die höheren Rezidivmöglichkeiten aufgeklärt werden. Insbesondere die perkutane Nadelfasziotomie zeigt in erfahrenen Händen ein niedriges Risikoprofil und erweist sich auch als temporäre Maßnahme zum Downstaging als hilfreiches Tool.

  • Bei der Therapieplanung kann zunächst die Indikation für eine minimalinvasive Therapie überprüft und der Patient dann entsprechend über die minimalinvasive vs. die offene Therapie informiert und aufgeklärt werden. Die Option der minimalinvasiven Methoden darf allerdings nicht darüber hinwegtäuschen, dass die Standardbehandlung weiterhin die offene partielle Aponeurektomie mit der besten Nachhaltigkeit darstellt und weiterhin der häufigste Eingriff sein wird.

  • Zu hoffen bleibt, dass durch Übereinkünfte der Rezidivdefinition die Vergleichbarkeit der zukünftigen Studienergebnisse verbessert wird.