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Vergleich des Plasminogenaktivators vom Urokinasetyp (uPA) und des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI-1) mit klinischen Parametern beim resezierten Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle

Comparison of urokinase type plasminogen activators (uPA) and plasminogen activator inhibitors (PAI-1) in primary resection of oral squamous cell carcinoma

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Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Aims and scope Submit manuscript

Zusammenfassung

In der vorliegenden Arbeit wurde die Verteilung und prognostische Bedeutung des Plasminogenaktivators vom Urokinasetyp (uPA) und des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI-1) beim primärem Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle untersucht. Von 79 Patienten war Gewebe aus dem Primärtumor entnommen worden. Um einen intraindividuellen Vergleich zu ermöglichen, war von 58 Patienten Gewebe von gesunder Mundschleimhaut und von 16 Patienten metastatisches Tumorgewebe aus Halsymphknoten entnommen worden. Mit der ELISA-Technik konnte der Gehalt von uPA und PAI-1 in den Zellen bestimmt werden. In die Nachbeobachtung waren 58 Patienten mit primär operativem Therapiekonzept einbezogen worden.

Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Kruskal-Wallis-Test, dem Mann-Whitney-Test und dem Wilcoxon-Test. Die Korrelation von uPA- und PAI-1-Gehalt im Primärtumor wurde mit der Korrelation nach Pearson bestimmt.

Der Median von uPA lag im Gesamtkollektiv bei 3,43 ng/mg im Primärtumor, von PAI-1 bei 47,1 ng/mg (n=79). Es bestand eine signifikante Korrelation von uPA zu PAI-1 sowohl im Tumorgewebe als auch in gesunder Schleimhaut (p<0,01).

Bei den intraindividuellen Vergleichen waren die Werte von uPA und PAI-1 im Tumorgewebe hochsignifikant gegenüber normaler Mundschleimhaut erhöht (p<0,0001). Die Mittelwerte von uPA und PAI-1 im Tumor überstiegen die in normaler Schleimhaut um das ca. 9fache (n=58).

Die Korrelation von uPA und PAI-1 im Tumor, in gesunder Schleimhaut und in metastatischem Tumorgewebe in Lymphknoten (n=16) zeigte hochsignifikant höhere Werte im Tumor (p<0,001 für uPA und PAI-1). Im Vergeich von Tumorgewebe und metastatischem Tumorgewebe in Lymphknoten bestand kein signifikanter Unterschied bei PAI-1. Für uPA waren die Werte im Lymphknoten signifikant niedriger (p<0,049). Es zeigten sich signifikant höhere Werte in metastatischem Tumorgewebe in Lymphknoten gegenüber der gesunden Schleimhaut (p<0,005 für uPA, p<0,003 für PAI-1).

Bei der Korrelation von uPA und PAI-1 mit den klinischen Parametern (n=79) konnte kein signifikanter Zusammenhang zum Geschlecht, zur Tumorgröße (T-Stadium), zum nodalen Status (N-Stadium), zur Differenzierung (Grading) und zum Residualtumorstatus nachgewiesen werden. Bei der Unterteilung des Kollektivs in 2 Gruppen (≤58 Jahre, >58 Jahre) zeigte sich ein signifikant höherer uPA- (p<0,017) und PAI-1- (p<0,02) Gehalt bei älteren Patienten im Tumorgewebe.

Es besteht kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Tumorlokalisation und dem Gehalt von uPA im Tumor. Für PAI-1 bestehen signifikante Unterschiede (p<0,02) in den einzelnen Regionen der Mundhöhle.

23 (40%) Patienten erkrankten an einem Rezidiv (Lokalrezidiv n=13, Lymphknotenrezidiv n=3, Lokal- und Lymphknotenrezidiv n=1, Lymphknoten- und Hautmetastase n=1, Fernmetastase n=5). Bei Patienten mit einem Rezidiv ist uPA (p<0,012) und PAI-1 (p<0,014) bereits im Primärtumor signifikant erhöht.

Da bei den herkömmlichen klinischen Parametern die große biologische Variabilität des einzelnen Tumors nicht berücksichtigt wird, lassen diese nur begrenzt eine prognostische Aussage zu. So könnte z. B. die Bestimmung von uPA/PAI-1 unmittelbar nach der operativen Therapie einen Hinweis auf die Rezidivfreudigkeit des Tumors geben und somit Einfluss auf die adjuvante Therapie haben.

Damit festigt sich der Trend, dass die tumorassoziierten Proteasen auch beim Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle als neue, unabhängige tumorbiologische Prognosefaktoren eine Schlüsselrolle spielen werden. Ob mit der Bestimmung von uPA und PAI-1 neue unabhängige prognostische Parameter gefunden wurden, wird nun in weiteren multizentrischen klinischen Studien untersucht.

Abstract

This article examines the distribution and prognostic importance of urinase type plasminogen activators (uPA) and of plasminogen activator inhibitors (PAI-1) in cases of primary oral squamous cell carcinoma. Tissue from the primary tumor was taken from 79 patients. In order to make an intra-individual comparison, tissue from the healthy mucous membrane of the mouth was taken from 50 patients and metastatic tissue from lymph glands in the neck from 16 patients. The content of uPA and PAI-1 was determined using ELISA. After follow-up, 58 patients with primary surgical therapy were included.

Statistical evaluation was carried out using the Kruskal-Wallis test, the Mann-Whitney U-test and the Wilcoxon test. Pearson’s product moment correlation was used to determine the relationship between uPA and PAI-1 levels.

The median uPA value was 3.43 ng/mg in primary tumor, and for PAI-1 47.1 ng/mg (n=79). There was a significant correlation between uPA and PAI-1 both in the cancerous as well as the healthy tissue (P<0.01).

The intra-individual comparisons showed uPA and PAI-1 differed significantly between cancerous and healthy tissue (P<0.0001) with the mean uPA and PAI-1 values being nine times higher in the cancerous tissue (n=58).

The correlation for between uPA and PAI-1 in tumors, healthy tissue and metastatic lymph node tissue (n=16) showed highly significant values in the tumors (P<0.001). The comparison between cancerous tissue in the primary tumor and the lymph nodes was not significant for PAI-1. For uPA, the values in the lymph nodes were significantly lower (P<0.049). There were also significantly higher levels in metastatic lymph node tissue compared with healthy mucous membrane (P=0.005 for uPA and P=0.003 for PAI-1).

There was no significant correlation of PAI-1 and uPA (n=79) with the patient’s sex, size of the tumor (T stage), nodal status (N stage), differentiation (grade), or residual tumor status. If the patients were divided into two groups (≤58 years and >58 years), the older patients had higher uPA (P<0.017) and PAI-1 (P<0.02) levels.

The was no significant association between tumor localisation and uPA content in the tumor; for PAI-1 the association was significant (P<0.02) in the individual areas of the mouth.

A total of 23 (40%) patients relapsed (local n=13, lymph node n=3, local and lymph node n=1, lymph node and skin n=1, other locations n=5). Such patients had raised uPA (P=0.012) and PAI-1 (P=0.014) levels in the primary tumor.

The high variability of the normal clinical parameters in tumors only has a limited prognostic value because it is not taken into account in individual cases. Thus determination of the PAI-1 level directly after surgery could provide an indication of the likelihood of a relapse and thus aid in determining the adjuvant therapy.

This confirms a trend in that tumor associated proteases can also play a key role in oral squamous cell carcinoma as new, independent, prognostic factors. Whether or not uPA and PAI-1 will play such a role will be determined in additional multicentre clinical studies.

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Authors and Affiliations

  1. Klinik und Poliklinik für Mund-Kiefer-Gesichts-Chirurgie der Technischen Universität München—Klinikum rechts der Isar

    B. Hundsdorfer, H.-F. Zeilhofer, K. P. Bock & H.-H. Horch

  2. Institut für Allgemeine Pathologie und Pathologische Anatomie der Technischen Universität München—Klinikum rechts der Isar

    P. Dettmar

  3. Klinische Forschungsgruppe der Frauenklinik und Poliklinik der Technischen Universität München—Klinikum rechts der Isar

    M. Schmitt

  4. Klinik und Poliklinik für Mund-Kiefer-Gesichts-Chirurgie der Technischen Universität München—Klinikum rechts der Isar, Ismaninger Straße 22, 81675 , München

    B. Hundsdorfer

Authors
  1. B. Hundsdorfer
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  2. H.-F. Zeilhofer
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  3. K. P. Bock
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  4. P. Dettmar
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  5. M. Schmitt
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  6. H.-H. Horch
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Hundsdorfer, B., Zeilhofer, HF., Bock, K.P. et al. Vergleich des Plasminogenaktivators vom Urokinasetyp (uPA) und des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI-1) mit klinischen Parametern beim resezierten Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle. Mund Kiefer GesichtsChir 8, 180–190 (2004). https://doi.org/10.1007/s10006-003-0519-3

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