Ras-Farnesyltransferase-Inhibitoren

Mutationen in Ras-(Proto-)Onkogenen führen zu unkontrolliertem Funktionsgewinn (“gain of function”) für die entsprechenden Ras-Proteine. Diese unkontrolliert aktiven Ras-Proteine sind wesentliche Faktoren in der humanen Kanzerogenese und somit eine attraktive Zielgruppe für pharmakologisch-antineoplastische Interventionen. Zur Ras-Aktivierung sind bestimmte biochemische Modifikationen notwendig, von denen die Prenylierungsreaktion durch die Farnesyltransferase (FTAse) besonders wichtig ist. Es wurden mittlerweile eine Vielzahl strukturell unterschiedlicher Moleküle entwickelt, die teilweise hochpotent und selektiv die FTase in Zellkulturen sowie in unterschiedlichen Tiermodellen inhibieren.

Neben den gut dokumentierten in-vitro- und in-vivo-Aktivitäten von FTase-Inhibitoren sind die exakten zellphysiologischen Mechanismen der Zytotoxizität bisher nur unvollständig bekannt. Es gibt zudem experimentelle Hinweise auf synergistische oder additive Zytotoxizität durch die Kombination von FTase-Inhibitoren mit gegenwärtigen Standardzytostatika.