Zusammenfassung
Durch die Entwicklung von Immuncheckpointinhibitoren und zielgerichteten Therapien wurden bei der systemischen Behandlung des Melanoms erhebliche Fortschritte erzielt. Diese Fortschritte werden nun auf die neoadjuvante Behandlung der lokal fortgeschrittenen Erkrankung übertragen. Insbesondere der Einsatz der PD-1-Blockade allein oder in Kombination mit der CTLA-4-Blockade ist vielversprechend bezüglich der Verringerung des Rezidivrisikos und der Sterblichkeit. Erste Daten zeigen, dass eine neoadjuvante Immuntherapie eine Deeskalation der Lymphknotenoperation ermöglichen könnte. In ähnlicher Weise hat die neoadjuvante BRAF-MEK-Hemmung bei Melanomen mit BRAF-Mutationen zu vergleichbaren Ergebnissen geführt, auch wenn die Ansprechdauer im Vergleich zur Immuntherapie geringer ist. Darüber hinaus hat die randomisierte Studie S1801 den ersten Beweis für die Vorteile des neoadjuvanten Ansatzes gegenüber dem konventionellen Ansatz einer Operation mit anschließender adjuvanter Therapie geliefert.
Abstract
With the emergence of immune checkpoint inhibitors and targeted therapies, significant progress has been made in the systemic treatment of melanoma. These advancements are now extended to the neoadjuvant setting to manage locally advanced disease. Particularly the use of PD-1 blockade alone or in combination with CTLA-4 blockade has shown promising results in terms of reducing the risk of relapse and mortality. Initial data also show that neoadjuvant immunotherapy allows de-escalation of lymph node surgery. Similarly, neoadjuvant BRAF-MEK inhibition for melanoma with BRAF mutations has produced comparable outcomes, although the response durability is lower compared to immunotherapy. Moreover, the S1801 randomized trial has provided the first evidence of the advantages of the neoadjuvant approach over the conventional approach of surgery followed by adjuvant therapy.
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Literatur
Reijers ILM, Menzies AM, van Akkooi ACJ, Versluis JM, van den Heuvel NMJ, Saw RPM et al (2022) Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO trial. Nat Med 28(6):1178–1188
Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al (2022) Long-term outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab or nivolumab alone versus Ipilimumab in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 40(2):127–137
Ascierto PA, Del Vecchio M, Mandalá M et al (2020) Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 21(11):1465–1477
Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M et al (2021) Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22(5):643–654
Dummer R, Brase JC, Garrett J et al (2020) Adjuvant dabrafenib plus trametinib versus placebo in patients with resected, BRAFV600-mutant, stage III melanoma (COMBI-AD): exploratory biomarker analyses from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 21(3):358–372
Amaria RN, Prieto PA, Tetzlaff MT, Reuben A, Andrews MC, Ross MI et al (2018) Neoadjuvant plus adjuvant dabrafenib and trametinib versus standard of care in patients with high-risk, surgically resectable melanoma: a single-centre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 19(2):181–193
Blankenstein SA, Rohaan MW, Klop WMC, van der Hiel B, van de Wiel BA, Lahaye MJ et al (2021) Neoadjuvant cytoreductive treatment with BRAF/MEK inhibition of prior unresectable regionally advanced melanoma to allow complete surgical resection, REDUCTOR: a prospective, single-arm, open-label phase II trial. Ann Surg 274(2):383–389
Amaria RN, Reddy SM, Tawbi HA, Davies MA, Ross MI, Glitza IC et al (2018) Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma. Nat Med 24(11):1649–1654
Blank CU, Rozeman EA, Fanchi LF, Sikorska K, van de Wiel B, Kvistborg P et al (2018) Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma. Nat Med 24(11):1655–1661
Rozeman EA, Hoefsmit EP, Reijers ILM, Saw RPM, Versluis JM, Krijgsman O et al (2021) Survival and biomarker analyses from the OpACIN-neo and OpACIN neoadjuvant immunotherapy trials in stage III melanoma. Nat Med 27(2):256–263
Rozeman EA, Menzies AM, van Akkooi ACJ, Adhikari C, Bierman C, van de Wiel BA et al (2019) Identification of the optimal combination dosing schedule of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma (OpACIN-neo): a multicentre, phase 2, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 20(7):948–960
Versluis JM, Menzies AM, Sikorska K, Rozeman EA, Saw RPM, van Houdt WJ et al (2023) Survival update of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma in the OpACIN and OpACIN-neo trials. Ann Oncol 34(4):420–430
Patel SP, Othus M, Chen Y, Wright GP Jr., Yost KJ, Hyngstrom JR et al (2023) Neoadjuvant-adjuvant or adjuvant-only pembrolizumab in advanced melanoma. N Engl J Med 388(9):813–823
Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J et al (2015) Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 33(25):2780–2788
Dummer R, Gyorki DE, Hyngstrom J, Berger AC, Conry R, Demidov L et al (2021) Neoadjuvant talimogene laherparepvec plus surgery versus surgery alone for resectable stage IIIB-IVM1a melanoma: a randomized, open-label, phase 2 trial. Nat Med 27(10):1789–1796
Rohaan MW, Stahlie EHA, Franke V, Zijlker LP, Wilgenhof S, van der Noort V et al (2022) Neoadjuvant nivolumab + T-VEC combination therapy for resectable early stage or metastatic (IIIB-IVM1a) melanoma with injectable disease: study protocol of the NIVEC trial. BMC Cancer 22(1):851
Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, Ascierto PA, Matamala L, Castillo Gutiérrez E et al (2022) Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma. N Engl J Med 386(1):24–34
Amaria RN, Postow M, Burton EM, Tetzlaff MT, Ross MI, Torres-Cabala C et al (2022) Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma. Nature 611(7934):155–160
Tetzlaff MT, Messina JL, Stein JE, Xu X, Amaria RN, Blank CU et al (2018) Pathological assessment of resection specimens after neoadjuvant therapy for metastatic melanoma. Ann Oncol 29(8):1861–1868
Menzies AM, Amaria RN, Rozeman EA, Huang AC, Tetzlaff MT, van de Wiel BA et al (2021) Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: a pooled analysis from the international neoadjuvant melanoma consortium (INMC). Nat Med 27(2):301–309
Weber J, Glutsch V, Geissinger E, Haug L, Lock JF, Schneider F et al (2020) Neoadjuvant immunotherapy with combined ipilimumab and nivolumab in patients with melanoma with primary or in transit disease. Br J Dermatol 183(3):559–563
Versluis JM, Reijers ILM, Rozeman EA, Menzies AM, van Akkooi ACJ, Wouters MW et al (2021) Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in synchronous clinical stage III melanoma. Eur J Cancer 148:51–57
Schummer P, Glutsch V, Haug L, Rosenfeld M, Lock J, Meir M et al (2023) Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in locally advanced melanoma: a real-world single-centre retrospective study. EJC Skin Cancer. https://doi.org/10.1016/j.ejcskn.2023.100003
Livingstone E, Zimmer L, Hassel JC et al (2022) Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): final results of a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet 400(10358):1117–1129
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Welche Dosierung wurde als „bestes“ Schema für die neoadjuvante Behandlung in der OpACIN-neo-Studie ermittelt?
2 Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg Körpergewicht (KG) plus Nivolumab 1 mg/kg KG
2 Zyklen Ipilimumab 1 mg/kg, im Anschluss 2 Zyklen Nivolumab 3 mg/kg KG
2 Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg KG, im Anschluss 2 Zyklen Nivolumab 3 mg/kg KG
2 Zyklen Ipilimumab 2 mg/kg KG plus Nivolumab 2 mg/kg KG
2 Zyklen Ipilimumab 1 mg/kg KG plus Nivolumab 3 mg/kg KG
Was ist das vorrangige Ziel einer neoadjuvanten Tumortherapie beim Melanom?
Verbesserung der Operabilität
Senkung des Rezidivrisikos
Ersatz einer Operation
Vermeidung von Komplikationen durch eine Operation
Verbesserung der Therapieadhärenz der Patient*innen
Was wurde in der PRADO-Erweiterungskohorte der OpACIN-neo-Studie untersucht?
Die Wirksamkeit von Ipilimumab 1 mg/kg KG plus Nivolumab 3 mg/kg KG für 4 Gaben
Die Korrelation zwischen rezidivfreiem Überleben und pathologischem Ansprechen im Index-Lymphknoten
Die Toxizität im Vergleich zur Wirksamkeit der neoadjuvanten Immunkombinationstherapie
Die postoperative Rekonvaleszenzzeit
Die Verbesserung der Operabilität
Welche Substanzen zeigen beim resektablen Melanom im Stadium III und IV bisher bei neoadjuvantem Einsatz in Studien vielversprechende Ergebnisse?
Dabrafenib/Trametinib, Pembrolizumab, Ipilimumab
Dabrafenib/Trametinib, Nivolumab und Ipilimumab
Pembrolizumab, Ipilimumab plus Nivolumab und Relatlimab plus Nivolumab
Dabrafenib/Trametinib, Pembrolizumab, Ipilimumab plus Nivolumab sowie Relatlimab plus Nivolumab
Die bisher gesammelten Daten sind unzureichend.
Welcher der folgenden Patient*innen kommt am wenigsten für eine neoadjuvante Therapie infrage?
Ein 22-jähriger Profifußballer mit Erstdiagnose eines histologisch gesicherten akrolentiginösen Melanom an der rechten Großzehe, um eine Zehamputation zu vermeiden
Eine 42-jährige Erzieherin mit axillär lymphonodal-metastasiertem Melanom
Ein 72-jähriger berenteter Bademeister mit 13 neu diagnostizierten bipulmonalen Melanommetastasen und 2 Lebermetastasen
Alle 3 Patient*innen sind gleichwertig für eine neoadjuvante Therapie geeignet.
Keiner der 3 Patient*innen kommt für eine neoadjuvante Therapie infrage.
Welches Therapieschema ist in der neoadjuvanten Melanomtherapie zugelassen?
Ipilimumab 1 mg/kg KG plus Nivolumab 3 mg/kg KG neoadjuvant, gefolgt von Nivolumab adjuvant
Dabrafenib/Trametinib über insgesamt 8 Wochen vor der Operation mit einer Gesamtbehandlungsdauer von 52 Wochen
3 Gaben Pembrolizumab neoadjuvant, gefolgt von 15 Gaben Pembrolizumab adjuvant
Alle 3 Therapieschemata sind in dieser Indikation zugelassen.
Kein Therapieschema ist aktuell in dieser Indikation zugelassen.
Welche Aussage zu einer neoadjuvanten Therapie mit einer Kombination aus Relatlimab und Nivolumab trifft zu?
Nur wenige Patient*innen im Standardarm wurden adjuvant behandelt.
Eine Studie zu dieser Kombination befindet sich aktuell in der Rekrutierungsphase, und es gibt noch keine ausreichenden Daten.
Relatlimab ist in Deutschland zugelassen, aber bisher nicht zu beziehen.
Relatlimab ist gegen PD-L1 gerichtet.
Die Kombination aus Relatlimab und Nivolumab wurde bisher noch nicht getestet.
Was ist unter der in pathologischen Befunden gebräuchlichen Abkürzung MPR zu verstehen?
Eine pathologische Komplettremission
Eine pathologische Remission mit maximal 10 % vitalen Tumorzellen
Eine partielle pathologische Remission
Eine pathologische Remission mit > 10 % und < 50 % vitaler Tumorzellen
Die melanomspezifische pathologische Ansprechrate
Welche Aussage bezüglich des onkolytischen Virus Talimogen-laherparepvec (T-VEC) trifft zu?
Es handelt sich um einen viralen Vektor, der spezifisch Liganden des Melanoms bindet und diese so inaktiviert.
Es handelt sich um ein modifiziertes Herpesvirus, das wöchentlich topisch als Creme appliziert wird.
T‑VEC ist zugelassen für die intraläsionale Therapie nichtresektabler Melanome im Stadium III und IV (M1a).
T‑VEC kann durch Patient*innen selbst appliziert werden.
T-VEC wurde als neoadjuvante Therapie direkt mit Pembrolizumab verglichen.
Ein 72-jähriger berenteter Mann in sehr guter Verfassung (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG: 0) erhält aufgrund eines lymphonodalen Rezidivs inguinal links (neu Stadium IIIB) seiner Melanomerkrankung 2 Gaben Ipilimumab und Nivolumab nach OpACIN-neo-Schema. Im anschließenden Staging (Computertomographie [T] von Thorax/Abdomen und Magnetresonanztomographie [MRT] des Schädels) zeigt sich der zuvor clipmarkierte inguinale Lymphknoten regredient. Welche Vorgehensweise wäre nun nach aktueller Datenlage evidenzbasiert?
Therapieeskalation auf Ipilimumab und Nivolumab in Volldosis für weitere 2 Gaben und anschließendes Restaging
Fortführung der Therapie mit Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen (q4w) für 6 Monate
Gezielte Exstirpation des markierten Lymphknotens inguinal links; bei Nachweis einer pathologischen Komplettremission (pCR) Verzicht auf eine komplettierende Lymphknotendissektion
Fortführung der Therapie für weitere 2 Gaben und im Anschluss Übergang in eine adjuvante PD-1-Blockade mit Nivolumab 480 mg q4w für 2 Jahre
Direkter Übergang in die leitliniengerechte Nachsorge gemäß Stadium III
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Fuchs, L., Gesierich, A., Schummer, P. et al. Neoadjuvante Therapie des Melanoms. Onkologie (2024). https://doi.org/10.1007/s00761-024-01506-1
Published:
DOI: https://doi.org/10.1007/s00761-024-01506-1
Schlüsselwörter
- Lymphknotenmetastasen
- Melanom
- Immuncheckpointinhibition
- Therapieergebnis
- Molekular zielgerichtete Therapie