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Patientenabgeleitete Tumororganoide – ein Therapiemodell für die Präzisionsonkologie

Patient-derived tumor organoids—a therapeutic model in precision oncology

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Die Onkologie Aims and scope

Zusammenfassung

Organoide sind stammzellbasierte In-vitro-Zellkulturen, die sich nicht nur durch ihre 3‑dimensionale Struktur, sondern auch durch ihre Multizellularität und ein hohes Maß an Selbstorganisation auszeichnen. Aufgrund ihrer starken Ähnlichkeit zu den Primärgeweben, aus denen sie isoliert wurden, stellen Organoide ein geeignetes Therapiemodell für molekulare und funktionelle Analysen innerhalb der personalisierten Medizin dar. Gerade im Bereich der Präzisionsonkologie, wo patientenspezifische Therapiemodelle dringend benötigt werden, können Organoide das vorhandene Repertoire, bestehend aus 2‑dimensionalen Zellkulturen und Modellen patientenabgeleiteter Xenografts, bereichern.

Abstract

Organoids are three-dimensional, multicellular and stem-cell-derived in vitro tissue cultures with self-organizing and self-renewing capabilities. In the field of personalized treatment approaches, organoids can serve as a suitable treatment model for molecular and functional analyses, due to their high similarities to the primary tissue that they were derived from. Especially in the field of precision oncology, where a high demand for patient-specific therapy models remains, organoids can serve as an alternative to conventional two-dimensional tissue culture and patient-derived xenografts.

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Authors and Affiliations

  1. Klinik für Innere Medizin II, Gastrointestinale Onkologie, Universitätsklinikum Freiburg, Universität Freiburg, Hugstetter Straße 55, 79106, Freiburg, Deutschland

    Linus R. Schömig M.Sc. &  Michael Quante

Authors
  1. Linus R. Schömig M.Sc.
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  2. Michael Quante
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Correspondence to Linus R. Schömig M.Sc. or Michael Quante.

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Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

L.R. Schömig: A. Finanzielle Interessen: L.R. Schömig gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Doktorand, Universitätsklinikum Freiburg, Klinik für Innere Medizin II, Gastrointestinale Onkologie. M. Quante: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung durch: DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft), NIH (National Institutes of Health), Sander-Stiftung, Deutsche Krebshilfe. – Vortragshonorare oder Kostenerstattung als passiv Teilnehmender: MSD, Merck, Servier, BMS, Lilly. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Universitätsprofessor Gastroenterologie, Universitätsklinikum Freiburg, Klinik für Innere Medizin II, Gastrointestinale Onkologie.

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Welche diagnostischen Tools kommen im regulären Maßstab in der Präzisionsonkologie zum Einsatz?

Hochdurchsatzwirkstoffscreenings

Genetische Charakterisierung von primärem Tumormaterial mithilfe von „next generation sequencing“ (NGS)

Etablierung von Xenograftmodellen und die Analyse der Tumormikroumgebung

Genetische Charakterisierungen patientenabgeleiteter Tumororganoide (PDTO).

Einzelzell-DNA- und/oder -RNA-Sequenzierungen von primärem Tumorgewebe

In welchen Aspekten gleichen oder unterscheiden sich 3‑dimensionale Therapiemodelle in Form von patientenabgeleiteten Tumororganoiden (PDTO) von „klassischen“ Therapiemodellen wie 2‑dimensionaler (2-D) Zellkultur und Xenograftmodellen?

Phänotypische und genetische Charakteristika des Primärtumors bleiben in den PDTO ebenso wie bei Xenograftmodellen größtenteils erhalten.

Die Kultur von PDTO ist um ein Vielfaches günstiger als die der 2‑D-Zellkultur.

Die Etablierung von PDTO nimmt zeitlich weniger Zeit in Anspruch als die Etablierung von 2‑D-Zellkulturen.

PDTO können genauso schnell etabliert werden wie Xenograftmodelle.

Aufgrund der Patientenspezifität kann nur mit PDTO eine genaue Aussage über eine optimierte Erstlinientherapie gegeben werden.

Patientenabgeleitete Tumororganoide (PDTO) können u. a. aus chirurgischen Resektaten und kleinen Zangenbiopsaten hergestellt werden. Welche Zelltypen bilden dabei meist die Grundlage für eine erfolgreiche PDTO-Etablierung?

Myeloisch differenzierte Vorläuferzellen

Gastrointestinale Stromazellen

Organspezifische Stammzellen

Immortalisierte Tumorzellen

Mesenchymale Stromazellen

Fallbeispiel: Der Primärtumor eines 58 Jahre alten Patienten mit lokal fortgeschrittenem Karzinom des Pankreaskopfs wird nach neoadjuvanter FOLFIRINOX-Therapie reseziert (FOLFIRINOX Folinsäure, 5‑Fluoruracil, Irinotecan und Oxaliplatin). Vor der Chemotherapie wurden aus dem Tumor bereits patientenabgeleitete Tumororganoide (PDTO) etabliert. Aus dem mit FOLFIRINOX behandelten chirurgischen Resektat sollen nochmals PDTO etabliert werden. Welche Aussage trifft zu?

Die Etablierung von Xenograftmodellen scheint in diesem Fall besser geeignet, da gerade für Karzinome des Pankreas Xenograftmodelle optimiert sind.

Eine Etablierung von PDTO aus dem chirurgischen Resektat ist unmöglich, da die vorangegangene FOLFIRINOX-Therapie sämtliche Zellen zerstört hat.

Die Etablierung von PDTO ist zwar möglich, wird aber aufgrund eines hohen Anteils an nekrotischen Zellen schwierig sein.

Prä- und Postchemotherapie-PDTO werden in einem Wirkstoffscreening genau gleich auf eine FOLFIRINOX-Therapie reagieren.

Im Vergleich zu PDTO würden sich 2‑dimensionale Zellkulturen besser eignen, da sie billiger sind und eine bessere Patientenspezifität aufweisen.

Welche Aussage zu Organoiden trifft zu?

Organoide werden bereits im diagnostischen Alltag in der Präzisionsonkologie verwendet.

Es können keine Tumororganoide von Patienten mit Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (AEG) hergestellt werden.

Die Grundlage für eine erfolgreiche Organoidkultur bildet die Nachahmung der Stammzellnische in vitro.

Biobanken mit patientenabgeleiteten Tumororganoiden (PDTO) sind aufgrund der komplizierten Kulturbedingungen nicht umsetzbar.

Da Organoide nur aus immortalisierten Tumorzellen hergestellt werden, können Organoide unbegrenzt lange kultiviert werden.

Fallbeispiel: In einem Wirkstoffscreening von 50 unterschiedlichen Arzneimitteln unterschiedlicher Wirkstoffe in den patientenabgeleiteten Tumororganoiden (PDTO) eines Patienten mit metastasiertem kolorektalem Adenokarzinom zeigen der BRAF-Inhibitor Vemurafenib und der MEK-Inhibitor Cobimetinib ein sehr gutes Ansprechen. Wie gehen Sie weiter vor?

Aufgrund des Wirkstoffscreenings mit PDTO ist eine Therapie mit Vemurafenib und/oder Cobimetinib indiziert.

Da es sich um ein experimentelles Verfahren handelt, sollte eine Therapieempfehlung in der Regel nicht allein basierend auf einem Wirkstoffscreening mit PDTO erfolgen.

Ein Resistenzmechanismus infolge der MEK-Inhibition ist zu erwarten.

Anstelle der PDTO sollten 2‑dimensionale Zellkulturen verwendet werden, da diese oftmals ein besseres Ansprechen auf In-vitro-Wirkstoffscreenings zeigen.

Von einem Wirkstoffscreening mit MEK-Inhibitoren ist abzuraten, da diese die extrazelluläre Matrix der PDTO depolymerisieren können.

Welche Aussage zu patientenabgeleiteten Tumororganoiden (PDTO) trifft zu?

PDTO werden nur im Rahmen der Präzisionsonkologie verwendet.

Die durchschnittliche Etablierungsdauer für PDTO beträgt 4–6 Wochen.

Die Kulturbedingungen für PDTO, ungeachtet der Art des Primärgewebes, sind immer gleich.

Es können keine Wirkstoffscreenings mithilfe von PDTO durchgeführt werden.

Synthetische Präparate zur Nachahmung der extrazellulären Matrix existieren nicht.

Bei einer Organoidkultur ist die Nachahmung der Stammzellnische in vitro essenziell. Welche Aussage stimmt?

Kulturmedien setzen sich gewöhnlich aus Wachstumsfaktoren wie R‑Spondin, Noggin und „epidermal growth factor“ (EGF) zusammen.

Es muss ein räumlicher Kontakt zu embryonalen Stammzellen (ESC) bestehen.

Es muss eine Co-Kultivierung aus Immun‑, Epithel- und Stammzellen erfolgen.

Es muss auf eine antibiotikafreie Medienzusammensetzung geachtet werden.

Die Medienzusammensetzung sollte immer Laminine und Kollagene beinhalten.

Welche Aussage zum Vergleich von 2‑dimensionaler Zellkultur, patientenabgeleitetem Xenograft(PDX)-Modell und Organoiden trifft zu?

Laut Tierschutzgesetz spielen ethische Bedenken beim Einsatz von Labortieren für diagnostische Zwecke keine Rolle.

PDX-Modell und Organoide werden bereits in großem Maßstab in der Routinediagnostik eingesetzt.

Im Vergleich zu patientenabgeleiteten Tumororganoiden (PDTO) und 2‑dimensionalen Zellkulturen schneiden PDX-Modelle aufgrund ihrer kurzen Etablierungsdauer besonders gut ab.

Eine Nachahmung von Resistenzmechanismen ist mithilfe von patientenabgeleiteten Tumororganoiden (PDTO) nicht möglich.

Durch klonale Expansion eines Zellklons in 2‑dimensionalen Zellkulturen ist ein Verlust der initialen Heterogenität des Therapiemodells zu erwarten.

Welche Aussage zum Einsatz von Organoiden in der klinischen Diagnostik trifft zu?

Eine vorherige Standardisierung der Kulturbedingungen für patientenabgeleitete Tumororganoide (PDTO) im Rahmen diagnostischer Arbeiten ist nicht notwendig.

Molekulare und genetische Charakterisierungen eines Tumors können durch funktionelle Analysen mit patientenabgeleiteten Tumororganoiden (PDTO) erweitert werden.

Eine vorherige Aufklärung der Patienten über die Entnahme zusätzlicher Biopsate für die Organoidkultur ist nicht erforderlich.

Im Rahmen der Präzisionsonkologie werden vorrangig patientenabgeleitete Tumororganoide (PDTO) aus pluripotenten embryonalen Stammzellen (ESC) verwendet.

Die definierte Zusammensetzung der extrazellulären Matrix für die Organoidkultur (Matrix gewonnen aus Zellen des Engelbreth-Holm-Swarm-Sarkoms der Maus), macht sie zu einer optimalen Grundlage für patientenabgeleitete Tumororganoide (PDTO) in der Diagnostik.

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Schömig, L.R., Quante, M. Patientenabgeleitete Tumororganoide – ein Therapiemodell für die Präzisionsonkologie. Onkologie 29, 74–84 (2023). https://doi.org/10.1007/s00761-022-01268-8

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