Zusammenfassung
Für Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase bildete über Jahrzehnte hinweg eine platinhaltige Chemotherapie eine der wenigen verfügbaren Therapieoptionen, die allerdings mit einer schlechten Prognose verbunden war. Erfreulicherweise wurden in den letzten Jahren nicht nur bei den therapeutischen Möglichkeiten deutliche Fortschritte erzielt, sondern auch das Wissen über die molekularen Hintergründe des Harnblasenkarzinoms deutlich erweitert. Um eine personalisierte Anwendung der neuen Therapieansätze zu ermöglichen, werden prädiktive Biomarker benötigt, die meist auf dem Nachweis molekularer Tumorveränderungen basieren. Ziel dieser Arbeit ist ein aktueller Überblick über die molekularen Veränderungen, die daraus entwickelten molekularen Subtypen und die gewebebasierten Biomarkern des Harnblasenkarzinoms. Dazu wurden die aktuelle Literatur und klinische Studiendaten ausgewertet. Für bestimmte molekulare Subtypen des Harnblasenkarzinoms konnte eine prädiktive und prognostische Bedeutung gezeigt werden, jedoch bedarf es für deren Einsatz in der pathologisch-klinischen Routine weiterer (prospektiver) Untersuchungen sowie einer genauen Definition der am besten geeigneten Nachweisverfahren. Eine wichtige neue Therapieoption für das fortgeschrittene Urothelkarzinom ist die Immuntherapie, die allerdings nur bei ca. 25 % der Patienten wirksam ist. Als Biomarker zur Vorhersage eines Therapieansprechens eignen sich neben der immunhistochemisch bestimmten PD-L1(„programmed death ligand 1“)-Expression, auch der MSI(Mikrosatelliteninstabilität)-Status und die Tumormutationslast (TMB). Ferner stellen Veränderungen in den DNA-Reparatur-Genen mögliche Prädiktoren für ein Ansprechen auf Chemotherapie dar.
Abstract
For decades, treatment options for patients with metastatic urothelial bladder cancer (UC) were mainly limited to platinum-based chemotherapy, one of the few available treatment options; however, it was associated with a poor prognosis. Fortunately, in recent years significant progress has been made not only regarding the treatment options but also the knowledge of the molecular background of UC. To enable personalized use of the new treatment approaches, predictive biomarkers that are mostly based on the detection of molecular tumor alterations are needed. The aim of this article is to provide an up to date overview of the molecular alterations, the molecular subtypes derived from them and tissue-based biomarkers for UC. For this purpose, the current literature and clinical study data were evaluated. For certain molecular subtypes of UC a predictive and prognostic importance could be shown; however, for application in the pathological clinical routine further (prospective) investigations and an exact definition of the most suitable detection procedures are needed. An important new treatment option for advanced UC is immunotherapy, which is, however only effective in ca. 25% of patients. Several biomarkers for the prediction of the response to immunotherapy have been described, such as immunohistochemically determined PD-L1 expression, the microsatellite instability (MSI) status and the tumor mutational burden (TMB). In addition, alterations in DNA repair genes are potential predictors for the response to chemotherapy.
Hintergrund
Das Harnblasenkarzinom ist mit etwa 573.000 neuen Fällen und 213.000 Todesfällen die am zehnthäufigsten diagnostizierte Krebserkrankung weltweit (Stand 2020; [1]). In Deutschland erkranken etwa 29.500 Männer und Frauen an einem Harnblasenkarzinom, ca. 5900 Personen versterben daran [2]. Männer sind etwa 3‑ bis 4‑mal häufiger betroffen als Frauen [1, 2]. Bei den meisten Harnblasentumoren handelt es sich histologisch um Urothelkarzinome (über 90 %). Daneben sind Plattenepithelkarzinome (ca. 5 %), Adenokarzinome (< 5 %) und andere seltene Tumoren (1 %) beschrieben [3]. Urothelkarzinome werden in nichtmuskelinvasive („non muscle invasive bladder cancer“, NMIBC, 70–75 %) und muskelinvasive Karzinome („muscle invasive bladder cancer“, MIBC, 25–30 %) eingeteilt. Klinisch zeigen NMIBC eine hohe Rezidiv- und eine niedrigere Progressionsrate, daher ist eine engmaschige Nachsorge der Patienten erforderlich [4]. Bei MIBC kommt es häufig zu einer schnellen Progression mit Metastasen und hoher Mortalität [5]. Zu den wichtigsten Risikofaktoren gehören Nikotinabusus, Exposition gegenüber aromatischen Aminen (Anilin-Farbstoff-Industrie), Medikamente (Phenacetin und Cyclophosphamid) sowie chronische Irritationen (z. B. Dauerkatheterisierung, Schistosoma-haematobium-Infektion; [3]). Patienten mit einem Lynch-Syndrom (hereditäres non-polypöses Kolonkarzinom, HNPCC) haben eine genetische Prädisposition für die Entwicklung von Urothelkarzinomen, insbesondere im oberen Harntrakt [6].
Steht beim NMIBC therapeutisch eine lokale Resektion und eine BCG(Bacille Calmette-Guérin)-Therapie im Vordergrund, erfolgt beim MIBC meist eine Zystektomie mit/ohne (neo-)adjuvante Chemotherapie oder eine organerhaltende multimodale Therapie. Bei metastasierten MIBC wird klassischerweise auf eine platinhaltige Chemotherapie zurückgegriffen [7]. Mit der Immuntherapie ist eine bedeutende Erweiterung der Therapie hinzugekommen [8], welche zukünftig wahrscheinlich durch zielgerichtete Therapieansätze (FGFR [Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor]-Inhibitoren [9] und Enfortumab [10]) ergänzt werden kann.
Molekulare Veränderungen
Die Karzinogenese des Urothelkarzinoms lässt sich in einem dualen Modell darstellen, welches die zugrundeliegenden molekularen Alterationen zusammenfasst ([11]; Abb. 1):
-
Nichtinvasive papilläre low-grade Karzinome entstehen durch eine Hyperplasie und sind auf molekularer Ebene durch den Verlust der Heterozygotie (LOH) von Chromosom 9 und aktivierende-Mutationen von FGFR3, PIK3CA (Phosphoinositid-3-Kinase, die für p110α kodiert) und Stroma-Antigen 2 (STAG2) gekennzeichnet. Diese nichtinvasiven Tumore rezidivieren häufig, sind aber genetisch stabil.
-
Muskelinvasive Karzinome (MIBC) gehen aus Dysplasien und Carcinoma in situ (CIS) hervor, die häufig neben Chromosom-9-Deletionen auch TP53-Mutationen und RB1-Verluste, aber keine FGFR3-Mutationen aufweisen. MIBCs sind genetisch instabil und akkumulieren viele genomische Alterationen.
-
Bei der Entstehung von nicht-invasiven papillären high-grade Karzinomen wird sowohl eine Entwicklung aus nicht-invasiven low-grade Karzinomen wie auch aus einer Hyperplasie und Dysplasie diskutiert.
Molekulare Subtypen
Nichtmuskelinvasives Harnblasenkarzinom (NMIBC)
Hedegaard et al. haben 2016 anhand einer Untersuchung von 460 NMIBC drei molekulare Subtypen definiert. Diese werden in die Klassen 1, 2 und 3 eingeteilt und zeigen luminale und basale Charakteristika sowie eine Assoziation mit dem klinischen Verlauf [13].
In einer neueren Studie aus dem Jahre 2021 haben Lindskrog et al. anhand von 834 untersuchten NMIBCs 4 molekulare Klassen (1, 2a, 2b und 3) abgegrenzt, die ebenso mit der Aggressivität der Erkrankung assoziiert sind [14]. Bisher ist die molekulare Subtypisierung vom NMIBC nicht in der gegenwärtigen Routinediagnostik etabliert.
Muskelinvasives Harnblasenkarzinom (MIBC)
MIBCs sind auf molekularer Ebene heterogen und zeigen unterschiedliche klinische Verläufe. In den letzten Jahren wurden bereits mehrere molekulare Klassifikationen vorgeschlagen [15,16,17,18,19,20,21]. Im Jahr 2018 haben sich verschiedene Arbeitsgruppen anhand von 1750 analysierten MIBCs auf die folgenden sechs molekularen Subtypen geeinigt: luminal papillär („luminal papillary“, LumP, 24 %), luminal nicht-spezifiziert („luminal non-specified“, LumNS, 8 %), luminal instabil („luminal unstable“, LumU, 15 %), stroma-reich („stroma rich“, 15 %), basal/squamös („basal/squamous“, Ba/Sq, 35 %) und neuroendokrin-ähnlich („neuroendocrine-like“, NE-like, 3 %). Diese Subtypen unterscheiden sich nicht nur in den zugrundeliegenden molekularen Alterationen und onkogenen Mechanismen, sondern auch hinsichtlich der Infiltration durch Immun- und Stromazellen sowie histologischer und klinischer Charakteristika (Abb. 2).
Noch hat die molekulare Subtypisierung keinen Eingang in die Routinediagnostik gefunden
Bei uneinheitlicher Datenlage zur prädiktiven Wertigkeit hat die molekulare Subtypisierung auch aufgrund der zurzeit noch aufwendigen molekularen Analytik und Fehlen einfach anzuwendender immunhistochemischer Surrogatmarker noch keinen Eingang in die gegenwärtige Routinediagnostik gefunden.
Die einzelnen molekularen Subtypen sind nachfolgend nach den wichtigsten Eigenschaften zusammengefasst:
-
Onkogene Mechanismen und-Mutationen: LumP-Tumoren zeigen häufig eine transkriptionelle FGFR3-Aktivität und FGFR3-Genveränderungen (Mutationen, Fusionen oder Amplifikationen). Tumoren der LumU-Gruppe weisen die höchste-Mutationslast und vermehrt ERBB2-Amplifikationen auf. Karzinome aus der Ba/Sq-Gruppe zeigen häufig Veränderungen in den Genen TP53 sowie RB1 mit Überexpression von EGFR.
-
Stroma- und Immunzellinfiltrat: In stromareichen Tumoren herrschen Gensignaturen der glatten Muskulatur, Fibroblasten und Myofibroblasten vor. In Ba/Sq-Tumoren findet sich die größte Anzahl tumorinfiltrierender CD8-positiver T‑Lymphozyten.
-
Histologie: Die verschiedenen molekularen Subgruppen sind auch durch das Auftreten bestimmter morphologischer Varianten gekennzeichnet. So weisen 59 % der Karzinome der LumP-Gruppe eine papilläre Morphologie auf, 36 % der Karzinome der LumNS-Gruppe eine mikropapilläre Morphologie, 42 % der MIBCs der Ba/Sq-Gruppe eine squamöse Differenzierung und 72 % der Karzinome der NE-like-Gruppe eine neuroendokrine Differenzierung.
-
Medianes Gesamtüberleben: Karzinome der LumP-Gruppe zeigen das längste, die der NE-like-Gruppe das kürzeste, und die der übrigen Gruppen ein intermediäres Überleben [22].
Prädiktive und prognostische gewebebasierte Biomarker
Nichtmuskelinvasives Harnblasenkarzinom (NMIBC)
Derzeit basiert die prognostische Einschätzung (Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens und der Progression) von NMIBC insbesondere auf klinischen und pathologischen Merkmalen wie Tumorgradierung, Tumorstadium, Tumorgröße, Anzahl der Tumoren und vorausgegangener Rezidive sowie begleitendes Carcinoma in situ (CIS; [23, 24]). Molekulare Biomarker spielen bisher in der klinischen Praxis keine wesentliche Rolle.
Die in der Literatur beschriebenen gewebebasierten molekularen Biomarker werden im Folgenden erläutert.
Prognostische gewebebasierte Biomarker – Rezidiv
Als Biomarker zur Vorhersage eines Rezidivs ist die Bedeutung von TP53-Mutationen am ausführlichsten untersucht worden. Die Studienergebnisse sind jedoch widersprüchlich [25,26,27]. Auch in einer 26 Gene umfassenden Signaturanalyse beim NMIBC ergab sich keine Korrelation mit dem Auftreten von Rezidiven [28]. Hingegen haben van Rhijn et al. die Kombination des FGFR3-Mutationsstatus und die immunhistochemische MIB-1-Expression als unabhängigen Prädiktor der Rezidivrate beschrieben [29]. In neueren Publikationen wird die Expression bestimmter micro RNAs (miRNAs) als Biomarker für Tumorrezidive diskutiert [30,31,32].
Prognostische gewebebasierte Biomarker – Progression
Verschiedene gewebebasierte Biomarker haben sich in Bezug auf eine Progression für das NMIBC als klinisch relevant erwiesen. Wolf et al. konnten zeigen, dass die immunhistochemische Überexpression von p53 und Bcl‑2 mit einem aggressiven Verlauf von pT1-G3-Karzinomen assoziiert war und damit Patienten für eine radikale Zystektomie qualifizieren [33]. In anderen Arbeiten korrelierte die Kombination aus den immunhistochemischen Markern p53, p21, p27, pRB, MMP‑2 und PAI‑1 mit der Progression und dem Überleben [27, 34]. Daneben erwiesen sich sowohl der FGFR3-Mutationsstatus in high-grade NMIBCs [35] als auch der FGFR3-Mutationsstatus in Kombination mit der immunhistochemischen MIB-1-Expression [29] und dem Methylierungsstatus von GATA2 [36] als signifikante Parameter zur Vorhersage einer Tumorprogression.
Auch die zuvor beschriebenen molekularen Subtypen des NMIBC bieten eine Grundlage, um Tumorrezidive und -progression vorherzusagen. Für eine klinische Anwendbarkeit sind jedoch noch weitere klinische Studien nötig.
Prädiktive gewebebasierte Biomarker – Ansprechen auf BCG-Therapie
Nur wenige Studien haben bisher den prädiktiven Wert von Biomarkern in Hinblick auf das Ansprechen einer intravesikalen Therapie, wie der BCG-Behandlung, untersucht.
Pietzak et al. beobachteten, dass NMIBCs, die eine ARID1A-Mutation aufwiesen, mit einem erhöhten Rezidivrisiko nach BCG-Therapie assoziiert waren [37]. In einer kleinen Studie mit 25 NMIBCs war eine niedrige Tumormutationslast (TMB) signifikant mit einer vermehrten Progression unter BCG-Therapie verbunden [38]. Malmström et al. untersuchten die immunhistochemische Expression von Ezrin, CK20 und Ki-67 als Prädiktoren für das Ansprechen auf eine BCG-Therapie und einer intravesikalen Chemotherapie, jedoch war keiner der Biomarker in der Lage, ein Ansprechen vorherzusagen [39].
Muskelinvasives Harnblasenkarzinom (MIBC)
Prognostische gewebebasierte Biomarker
Verschiedene Biomarker wurden auf die Assoziation eines MIBC mit dem Wiederauftreten und Überleben nach einer radikalen Zystektomie untersucht. Dabei konnten für die immunhistochemische Expression von p53 [40], RB1 [41] und Survivin [42] signifikante Zusammenhänge festgestellt werden. Für die Expression des humanen epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) ergaben sich hingegen widersprüchliche Ergebnisse [43, 44]. Neben singulären Markern wurden auch Markerkombinationen geprüft. So war die Anzahl der alterierten Marker bestehend aus p53, pRB, p21, p27, and Cyclin E1 bei Patienten mit einem MIBC nach radikaler Zystektomie und bilateraler Lymphadenektomie mit dem Wiederauftreten und Überleben verknüpft [45]. Schließlich haben sich auch die von Kamoun et al. beschriebenen molekularen Subtypen des MIBC als prognostische bedeutsam erwiesen. Karzinome der LumP-Gruppe waren mit dem längsten, hingegen Karzinome der NE-like-Gruppe mit dem kürzesten medianen Gesamtüberleben assoziiert [22].
Prädiktive gewebebasierte Biomarker
Nachfolgend werden die wichtigsten prädiktive Biomarker des MIBC erläutert, welche auch in Tab. 1 zusammengefasst dargestellt sind.
PD-L1-Expression.
In Deutschland kann eine Immuntherapie in der Erst- und Zweitlinienbehandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinomen bei erwachsenen Patienten unter bestimmten Voraussetzungen angewendet werden.
Eine Erstlinien-Monotherapie mit den Substanzen Atezolizumab und Pembrolizumab ist nur für Cisplatin-ungeeignete Patienten, deren Tumoren eine positive PD-L1-Expression aufweisen, zugelassen. Die Beurteilung der PD-L1-Expression erfordert in der Pathologie eine komplexe Auswertung mit je nach Medikament unterschiedlichen „Scoring“-Systemen („immune cell score versus combined positive score“). Für Pembrolizumab gilt als positive PD-L1-Expression ein „combined positive score“ (CPS) ≥ 10; für Atezolizumab ein Flächenanteil tumorinfiltrierender Immunzellen von ≥ 5 % (IC2/3). Eine Immuntherapie in zweiter Linie (nach einer platinhaltigen Chemotherapie) mittels Atezolizumab, Pembrolizumab oder Nivolumab kann ohne zusätzliche PD-L1-Testung erfolgen [46, 47].
Die Vorhersage eines Immuntherapie-Ansprechens stellt nach wie vor eine Herausforderung dar. So korreliert zwar eine PD-L1-Expression mit höheren Ansprechraten, jedoch spricht auch ein großer Teil der Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression nicht auf eine Immuntherapie an. Andererseits können Patienten mit einem PD-L1-negativ getesteten Tumor teilweise auch von einer Immuntherapie profitieren (eingeschränkter prädiktiver Wert). Da eine Immuntherapie teils mit signifikanten Nebenwirkungen assoziiert ist, wäre es wünschenswert, in Zukunft Biomarker insbesondere mit einem hohem negativem Vorhersagewert verfügbar zu haben, um Patienten, die nicht auf eine Immuntherapie ansprechen, ausschließen zu können. Für die immunhistochemische PD-L1-Testung besteht, anders als in den USA, in Deutschland eine freie Plattform- und Antikörperauswahl im Rahmen validierter Testsysteme (Tab. 2). Verschiedene Studien konnten weitgehend übereinstimmende Färbeergebnisse mit den Antikörper-Klonen 22C3, SP263, 28–8, SP142 und E1L3N zeigen [48, 49].
Mikrosatelliteninstabilität (MSI).
Einen weiteren prädiktiven Marker für das Ansprechen auf eine Immuntherapie stellt der Nachweis einer hohen Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bzw. der Mismatch-Reparaturprotein-Defizienz (dMMR) dar. Eine Zulassung für das MIBC wurde bisher nur von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) im Rahmen der tumoragnostischen Zulassung von Pembrolizumab für die Behandlung aller inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren mit MSI-H/dMMR in den USA erteilt [50]. Die Europäische Medicines Agency (EMA) hat sich dieser Zulassung nicht angeschlossen. Bei MIBC lässt sich ein MSI-H/dMMR in ca. 0,5–3 % nachweisen [51,52,53]. Iyer et al. untersuchten in einer Studie 424 Urothelkarzinome mittels NGS (Next Generation Sequencig) und stellten eine MSI‑H in 3 % der Tumoren fest. Alle detektierten MSH-H-Fälle (n = 5) zeigten eine erhöhte TMB, ein sehr gutes Ansprechen auf Immuntherapie und ein verlängertes Überleben [51]. Diese Daten passen zu den Ergebnissen von Le et al., die das Ansprechen einer Immuntherapie anhand unterschiedlicher MSI-H-Karzinomen (insgesamt 12 Tumortypen) untersuchten und dabei eine radiologische Ansprechrate von 53 % und einer Tumorrückbildung bei 21 % der Patienten feststellen konnten [54].
Für den Nachweis von MSI‑H bzw. dMMR stehen neben der Immunhistochemie (MLH1, PSM2, MSH2 und MSH6), PCR- (Bethesda-Panel) sowie NGS-basierte Verfahren zur Verfügung, die sich zum Teil in Form eines Testalgorithmus kombinieren lassen [55].
Tumormutationslast (TMB).
Einen weiteren immuntherapeutisch prädiktiven Biomarker stellt die TMB dar. Derzeit liegt lediglich in den USA eine tumoragnostische Zulassung für eine Immuntherapie aufgrund eines erhöhten TMB-Wertes vor [56, 57]. In Deutschland ist ein erhöhter TMB-Wert bisher kein anerkanntes Zulassungskriterium für eine Immuntherapie beim MIBC. Jedoch konnte in der IMvigor210-Studie gezeigt werden, dass MIBCs, die auf eine Atezolizumab-Therapie ansprachen, eine signifikant höhere mittlere Mutationslast aufwiesen [58]. Auch für den TMB wurde, ähnlich wie für die PD-L1-Expression, ein limitierter negativ prädiktiver Wert beschrieben, sodass auch Patienten mit niedriger TMB ansprechen können.
Nach wie vor bestehen bei der Bestimmung des TMB-Wertes erhebliche Herausforderungen
Nach wie vor bestehen bei der Bestimmung des TMB-Wertes erhebliche Herausforderungen insbesondere im Hinblick auf inkludierte genetische Alterationen, Grenzwerte, Vergleichbarkeit zwischen unterschiedlichen Plattformen, Sequenziertiefe und Notwendigkeit der Normalgewebesequenzierung [59].
FGFR2/3-Veränderungen.
Im April 2019 wurde in den USA der FGFR-Inhibitor Erdafitinib von der FDA bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit genetischen FGFR2/3-Veränderungen und Progress während oder nach platinhaltiger Therapie zugelassen. In einer Phase-II-Studie konnte eine Gesamtansprechrate von 40 % im entsprechenden Patientengut erreicht werden [9]. Parallel wurde auch eine Companion-Diagnostik zur FGFR-Testung mittels therascreen® FGFR RGQ RT-PCR Kit (Qiagen, Hilden) von der FDA zugelassen; [60]). Der Test detektiert 4 Punktmutationen im FGFR3-Gen und insgesamt 5 Translokationen der Gene FGFR2 und 3. FGFR3-Mutationen oder -Translokationen können in etwa 15 % der MIBCs nachgewiesen werden [21].
FGFR3-Mutationen/-Translokationen können in etwa 15 % der MIBCs nachgewiesen werden
Aktuell ist Erdafitinib in Deutschland (noch) nicht für diese Indikation zugelassen. Interessanterweise finden sich FGFR3-Genveränderungen hauptsächlich bei Tumoren mit dem molekularen Subtyp LumP, die oft immunologisch kalt sind und schlecht auf Immuntherapie ansprechen.
Adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie.
Zur Vorhersage des Ansprechens einer adjuvanten Chemotherapie (CT) sind insbesondere Alterationen in den DDR(„DNA damage response and repair“)-Genen, wie z. B. BRCA‑1, BRCA‑2, RAD51, PAR, PARP1, etc., ein wichtiger prädiktiver Marker. In einer Studie von Teo et al. wurde Tumorgewebe von 100 Patienten mit einem nicht respektablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom vor Beginn einer CT sequenziert. Bei denjenigen mit einer Mutation in einem oder mehreren DDR-Genen (n = 47) zeigten sich ein verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben [61]. Daneben wurden weitere prädiktive Biomarker für das Ansprechen einer CT beschrieben. Dazu gehören u. a. Emmprin und Survivin [62], „piwi like RNA-mediated gene silencing 2“ (Piwil2; [63]), „multidrug resistance gene 1“ (MDR1) und „excision repair cross-complementing 1“ (ERCC1) [64] sowie „transcription factor AP-2α“ (TFAP2α; [65]).
Daneben wurden zahlreiche Biomarker auf ihre prädiktive Aussagekraft in Bezug auf ein Ansprechen einer neoadjuvanten Cisplatin-basierte Chemotherapie (NAC) untersucht.
Ein signifikantes erhöhtes Ansprechen auf eine NAC sowie ein verlängertes Gesamtüberleben (OS) wurde bei Patienten mit niedrigen/mittleren BRCA1-mRNA-Expressionswerten in MIBC beobachtet [66]. Plimack et al. konnten zeigen, dass-Mutationen in einem oder mehreren der DNA-Reparaturgene ATM, RB1 und FANCC mit einem erhöhten Ansprechen auf eine NAC sowie mit einem besseren OS in MIBC einhergingen [67]. Tumorgewebe von Patienten mit vollständigem (ypT0N0) und ohne/geringem Ansprechen (mindestens ypT2) auf eine NAC wurde von Groenendijk et al. sequenziert. Dabei zeigte sich, dass 9 der 38 Patienten mit vollständigem Ansprechen ERBB2-Mutationen aufwiesen, jedoch keiner der 33 Nonresponder [68]. In einer Studie von Pietzak et al. wurde berichtet, dass Patienten mit einem primären, d. h. bereits bei der Initialdiagnose muskelinvasiven Harnblasenkarzinom, von einer platinhaltigen NAC profitierten. Patienten mit einem sekundären Urothelkarzinom hingegen, welches sich aus einem primär nichtmuskelinvasiven Tumor entwickelte, zeigten ein ungünstigeres Überleben unter NAC [69]. Unterschiedliche Arbeiten konnten signifikant vermehrt Mutationen im Gen ERCC-excision-repair‑2 (ERCC2) in MIBC nachweisen, die auf eine NAC ansprachen [70, 71]. MIBCs, die der luminal nichtspezifizierten (LumNS) und basal/squamösen (Ba/Sq) molekularen Subgruppe nach Kamoun et al. zugeordnet werden konnten, zeigten ein besseres Gesamtüberleben nach NAC [22].
MIBCs der LumNS- und der Ba/Sq-Subgruppe zeigten nach NAC ein besseres Gesamtüberleben
Allerdings ist zum jetzigen Zeitpunkt die Anwendung der genannten chemotherapeutisch prädiktiven Marker nicht verpflichtend und spielt daher im klinischen Alltag eine untergeordnete Rolle.
Ausblick.
Am 9. Juli 2021 bzw. 13. April 2022 erteilten die FDA bzw. die EMA die Zulassung für eine weitere zielgerichtete Therapie mit dem Wirkstoff Enfortumab-Vedotin, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bestehend aus einem Nectin-4-Antikörper und einem Mikrotubuli-Inhibitor. Dafür kommen erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom infrage, die entweder zuvor einen PD-1/PD-L1-Inhibitor und eine platinhaltige Chemotherapie erhalten haben oder für eine cisplatinhaltige Chemotherapie nicht geeignet sind und bereits eine oder mehrere vorherige Therapielinien erhalten haben. Eine prädiktive Gewebetestung ist jedoch keine Voraussetzung für die Verabreichung dieses Medikaments [10, 72, 73].
Alterationen in DDR-Genen lassen sich in ca. 25 % [21] aller MIBCs nachweisen, jedoch konnte überraschenderweise in bisherigen Studien die Wirksamkeit von PARP (Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibitoren nicht nachgewiesen werden [74, 75].
Fazit für die Praxis
-
Prädiktive molekulare Biomarker werden für personalisierte Therapien beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom benötigt.
-
Für bestimmte molekulare Subtypen des Harnblasenkarzinoms konnte eine prädiktive und prognostische Bedeutung gezeigt werden.
-
Als Biomarker zur Vorhersage eines Immuntherapieansprechens eignen sich neben der PD-L1(„programmed death ligand 1“)-Expression auch der MSI(Mikrosatelliteninstabilität)-Status und die Tumormutationslast (TMB). Allerdings findet sich aktuell lediglich die PD-L1-Expressionstestung in der Routinediagnostik wieder.
-
Für eine zielgerichtete Therapie mit dem FGFR(„fibroblast growth factor receptor“)-Inhibitor Erdafitinib ist der Nachweis spezifischer FGFR2/3-Genveränderungen prädiktiv. Erdafitinib ist in Deutschland noch nicht zugelassen.
-
Veränderungen in den DNA-Reparatur-Genen sind mögliche Prädiktoren für ein Ansprechen auf eine Chemotherapie.
Literatur
Sung H et al (2021) Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 71(3):209–249
Barnes B, Bertz J, Buttmann-Schweiger N et al (2017) Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016. RKI
Moch H et al (2016) WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs. World Health Organization Classification of Tumours, Bd. 8
van Rhijn BW et al (2009) Recurrence and progression of disease in non-muscle-invasive bladder cancer: from epidemiology to treatment strategy. Eur Urol 56(3):430–442
Hautmann RE et al (2006) Cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: results of a surgery only series in the neobladder era. J Urol 176(2):486–492 (discussion 491–2)
Skeldon SC et al (2013) Patients with Lynch syndrome mismatch repair gene mutations are at higher risk for not only upper tract urothelial cancer but also bladder cancer. Eur Urol 63(2):379–385
Fachgesellschaften, A.d.W.M., S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms, Langversion 1.1. AWMF-Registrierungsnummer 032/038OL. AWMF, DKG, DKH, Berlin, S. 49–52. 2016.
Lopez-Beltran A et al (2021) Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers 13(1). https://doi.org/10.3390/cancers13010131.
Loriot Y et al (2019) Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 381(4):338–348
Powles T et al (2021) Enfortumab vedotin in previously treated advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 384(12):1125–1135
Knowles MA, Hurst CD (2015) Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nat Rev Cancer 15(1):25–41
Lopez-Beltran A et al (2021) Molecular pathology of urothelial carcinoma. Hum Pathol 113:67–83
Hedegaard J et al (2016) Comprehensive transcriptional analysis of early-stage urothelial carcinoma. Cancer Cell 30(1):27–42
Lindskrog SV et al (2021) An integrated multi-omics analysis identifies prognostic molecular subtypes of non-muscle-invasive bladder cancer. Nat Commun 12(1):2301
Damrauer JS et al (2014) Intrinsic subtypes of high-grade bladder cancer reflect the hallmarks of breast cancer biology. Proc Natl Acad Sci U S A 111(8):3110–3115
Choi W et al (2014) Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell 25(2):152–165
Sjodahl G et al (2017) Molecular classification of urothelial carcinoma: global mRNA classification versus tumour-cell phenotype classification. J Pathol 242(1):113–125
Sjodahl G et al (2012) A molecular taxonomy for urothelial carcinoma. Clin Cancer Res 18(12):3377–3386
Seiler R et al (2017) Impact of molecular subtypes in muscle-invasive bladder cancer on predicting response and survival after neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol 72(4):544–554
Marzouka NA et al (2018) A validation and extended description of the Lund taxonomy for urothelial carcinoma using the TCGA cohort. Sci Rep 8(1):3737
Robertson AG et al (2017) Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell 171(3):540–556e25
Kamoun A et al (2020) A consensus molecular classification of muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 77(4):420–433
Sylvester RJ et al (2006) Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 49(3):466–465 (discussion 475–7)
Babjuk M et al (2017) EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2016. Eur Urol 71(3):447–461
Liukkonen T et al (1999) Prognostic value of MIB‑1 score, p53, EGFr, mitotic index and papillary status in primary superficial (Stage pTa/T1) bladder cancer: a prospective comparative study. The Finnbladder Group. Eur Urol 36(5):393–400
Malats N et al (2005) P53 as a prognostic marker for bladder cancer: a meta-analysis and review. Lancet Oncol 6(9):678–686
Shariat SF et al (2007) Predictive value of cell cycle biomarkers in nonmuscle invasive bladder transitional cell carcinoma. J Urol 177(2):481–487 (discussion 487)
Dyrskjot L et al (2007) Gene expression signatures predict outcome in non-muscle-invasive bladder carcinoma: a multicenter validation study. Clin Cancer Res 13(12):3545–3551
van Rhijn BW et al (2003) Molecular grading of urothelial cell carcinoma with fibroblast growth factor receptor 3 and MIB‑1 is superior to pathologic grade for the prediction of clinical outcome. J Clin Oncol 21(10):1912–1921
Andrew AS et al (2019) MicroRNA dysregulation and non-muscle-invasive bladder cancer prognosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 28(4):782–788
Blanca A et al (2019) Expression of miR-100 and miR-138 as prognostic biomarkers in non-muscle-invasive bladder cancer. APMIS 127(8):545–553
Shee K et al (2020) Identification of Let-7f-5p as a novel biomarker of recurrence in non-muscle invasive bladder cancer. Cancer Biomark 29(1):101–110
Wolf HK et al (2001) Prognostic value of p53, p21/WAF1, Bcl‑2, Bax, Bak and Ki-67 immunoreactivity in pT1 G3 urothelial bladder carcinomas. Tumour Biol 22(5):328–336
Chan OTM et al (2017) Association of MMP‑2, RB and PAI‑1 with decreased recurrence-free survival and overall survival in bladder cancer patients. Oncotarget 8(59):99707–99721
Burger M et al (2008) Prediction of progression of non-muscle-invasive bladder cancer by WHO 1973 and 2004 grading and by FGFR3 mutation status: a prospective study. Eur Urol 54(4):835–843
van Kessel KEM et al (2018) Molecular markers increase precision of the European Association of Urology non-muscle-invasive bladder cancer progression risk groups. Clin Cancer Res 24(7):1586–1593
Pietzak EJ et al (2017) Next-generation sequencing of nonmuscle invasive bladder cancer reveals potential biomarkers and rational therapeutic targets. Eur Urol 72(6):952–959
Meeks JJ et al (2016) Genomic characterization of high-risk non-muscle invasive bladder cancer. Oncotarget 7(46):75176–75184
Malmstrom PU, Hemdan T, Segersten U (2017) Validation of the ezrin, CK20, and Ki-67 as potential predictive markers for BCG instillation therapy of non-muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol 35(8):532 e1–532 e6
Shariat SF et al (2010) p53 expression in patients with advanced urothelial cancer of the urinary bladder. BJU Int 105(4):489–495
Cordon-Cardo C et al (1992) Altered expression of the retinoblastoma gene product: prognostic indicator in bladder cancer. J Natl Cancer Inst 84(16):1251–1256
Mathieu R et al (2017) Role of survivin expression in predicting biochemical recurrence after radical prostatectomy: a multi-institutional study. BJU Int 119(2):234–238
Soria F et al (2016) The effect of HER2 status on oncological outcomes of patients with invasive bladder cancer. Urol Oncol 34(12):533 e1–533 e10
Bolenz C et al (2010) Human epidermal growth factor receptor 2 expression status provides independent prognostic information in patients with urothelial carcinoma of the urinary bladder. BJU Int 106(8):1216–1222
Shariat SF et al (2008) Multiple biomarkers improve prediction of bladder cancer recurrence and mortality in patients undergoing cystectomy. Cancer 112(2):315–325
Paul-Ehrlich-Institut (2018) Rote-Hand-Brief: Keytruda (Pembrolizumab): Einschränkung des Anwendungsgebiets zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind. https://www.pei.de/DE/newsroom/veroffentlichungen-arzneimittel/sicherheitsinformationen-human/2018/ablage2018/2018-07-11-rhb-keytruda-pembrolizumab.html. Zugegriffen: 6. Juni 2022
Paul-Ehrlich-Institut (2018) Rote-Hand-Brief: Tecentriq (Atezolizumab): Einschränkungder Indikation zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms bei erwachsenenPatienten, die für eine cisplatin basierte Chemotherapie ungeeignet sind. https://www.pei.de/DE/newsroom/veroffentlichungen-arzneimittel/sicherheitsinformationen-human/2018/ablage2018/2018-07-09-rhb-tecentriq-atezolizumab.html. Zugegriffen: 6. Juni 2022
Tretiakova M et al (2018) Concordance study of PD-L1 expression in primary and metastatic bladder carcinomas: comparison of four commonly used antibodies and RNA expression. Mod Pathol 31(4):623–632
Rijnders M et al (2019) PD-L1 antibody comparison in urothelial carcinoma. Eur Urol 75(3):538–540
Food and Drug Administration FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-first-tissuesite-agnostic-indication (Erstellt: 30. Mai 2017). Zugegriffen: 6. Juni 2022
Iyer, G.A., François & Middha, Sumit & Carlo, Maria & Regazzi, Ashley & Funt, Samuel & Al-Ahmadie, Hikmat & Solit, David & Rosenberg, Jonathan & Bajorin, Dean., Mismatch repair (MMR) detection in urothelial carcinoma (UC) and correlation with immune checkpoint blockade (ICB) response. Journal of Clinical Oncology, 2017. 35(4511–4511. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4511. ).
Fraune C et al (2020) MMR deficiency in urothelial carcinoma of the bladder presents with temporal and spatial homogeneity throughout the tumor mass. Urol Oncol 38(5):488–495
Bonneville R et al (2017) Landscape of microsatellite instability across 39 cancer types. JCO Precis Oncol. https://doi.org/10.1200/po.17.00073
Le DT et al (2017) Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD‑1 blockade. Science 357(6349):409–413
Ruschoff J et al (2021) MSI testing : What is new? What should be considered? Pathologe 42(4):414–423 (German version)
Marabelle A et al (2020) Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 21(10):1353–1365
Food and Drug Administration FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB‑H solid tumors. https://bit.ly/30QEt40 (Erstellt: 17. Juni 2020). Zugegriffen: 6. Juni 2022
Rosenberg JE et al (2016) Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 387(10031):1909–1920
Jardim DL et al (2021) The challenges of tumor mutational burden as an immunotherapy biomarker. Cancer Cell 39(2):154–173
Food and Drug Administration FDA approves first targeted therapy for metastatic bladder cancer. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm635906.htm (Erstellt: 4. Dez. 2019). Zugegriffen: 6. Juni 2022
Teo MY et al (2017) DNA damage response and repair gene alterations are associated with improved survival in patients with platinum-treated advanced urothelial carcinoma. Clin Cancer Res 23(14):3610–3618
Als AB et al (2007) Emmprin and survivin predict response and survival following cisplatin-containing chemotherapy in patients with advanced bladder cancer. Clin Cancer Res 13(15 Pt 1):4407–4414
Taubert H et al (2015) Piwil 2 expression is correlated with disease-specific and progression-free survival of chemotherapy-treated bladder cancer patients. Mol Med 21:371–380
Hoffmann AC et al (2010) MDR1 and ERCC1 expression predict outcome of patients with locally advanced bladder cancer receiving adjuvant chemotherapy. Neoplasia 12(8):628–636
Nordentoft I et al (2011) Increased expression of transcription factor TFAP2alpha correlates with chemosensitivity in advanced bladder cancer. BMC Cancer 11:135
Font A et al (2011) BRCA1 mRNA expression and outcome to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in bladder cancer. Ann Oncol 22(1):139–144
Plimack ER et al (2015) Defects in DNA repair genes predict response to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 68(6):959–967
Groenendijk FH et al (2016) ERBB2 mutations characterize a subgroup of muscle-invasive bladder cancers with excellent response to neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol 69(3):384–388
Pietzak EJ et al (2019) Genomic differences between “primary” and “secondary” muscle-invasive bladder cancer as a basis for disparate outcomes to cisplatin-based Neoadjuvant chemotherapy. Eur Urol 75(2):231–239
Liu D et al (2016) Clinical validation of chemotherapy response biomarker ERCC2 in muscle-invasive urothelial bladder carcinoma. JAMA Oncol 2(8):1094–1096
Van Allen EM et al (2014) Somatic ERCC2 mutations correlate with cisplatin sensitivity in muscle-invasive urothelial carcinoma. Cancer Discov 4(10):1140–1153
Food and Drug Administration FDA grants regular approval to enfortumab vedotin-ejfv for locally advanced or metastatic urothelial cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-enfortumab-vedotin-ejfv-locally-advanced-or-metastatic-urothelial-cancer (Erstellt: 9. Juli 2021). Zugegriffen: 6. Juni 2022
European commission approves PADCEV™ (enfortumab vedotin) for locally advanced or metastatic urothelial cancer. https://prn.to/3JF0zZY (Erstellt: 13. Apr. 2022). Zugegriffen: 6. Juni 2022
Grivas P et al (2021) Efficacy and safety of rucaparib in previously treated, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma from a phase 2, open-label trial (ATLAS). BMC Cancer 21(1):593
Garje R, Vaddepally RK, Zakharia Y (2020) PARP inhibitors in prostate and urothelial cancers. Front Oncol 10:114
Funding
Open access funding provided by University of Zurich
Author information
Authors and Affiliations
Corresponding author
Ethics declarations
Interessenkonflikt
J. H. Rüschoff und H. Moch geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Additional information
QR-Code scannen & Beitrag online lesen
Rights and permissions
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen.
Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
About this article
Cite this article
Rüschoff, J.H., Moch, H. Molekularpathologische Diagnostik des Harnblasenkarzinoms – prädiktive und prognostische Marker. Onkologie 28, 742–752 (2022). https://doi.org/10.1007/s00761-022-01219-3
Accepted:
Published:
Issue Date:
DOI: https://doi.org/10.1007/s00761-022-01219-3
Schlüsselwörter
- Biomarker
- Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptoren
- Immuntherapie
- Mikrosatelliteninstabilität
- Präzisionsmedizin