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Tumorimmunologie

Die neue vierte Säule der Tumortherapie

Tumor immunology

The new fourth pillar of tumor treatment

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Immuntherapeutische Ansätze zählen zu den spannendsten und vielversprechendsten Entwicklungen in der Therapie solider und hämatologischer Malignome in den letzten Jahren. Neben der Chirurgie, der Strahlentherapie und der systemischen antitumoralen Therapie (Chemotherapie und zielgerichtete Therapie) ist die Immuntherapie zur vierten wichtigen Säule in der Therapie von Krebserkrankungen geworden. Zu Recht wurde der Nobelpreis für Medizin 2018 an James Allison und Tasuku Honjo für ihre Forschungsarbeiten an den sogenannten Immuncheckpointproteinen CTLA‑4 („cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein 4“) und PD‑1 („programmed cell death 1“) sowie deren Inhibition durch monoklonale Antikörper als innovative Krebstherapie verliehen. Im Gegensatz zur klassischen Chemotherapie oder zu molekular zielgerichteten Medikamenten ist die Zielstruktur dieser Therapie nicht der Tumor selbst, sondern das körpereigene Immunsystem.

Ein Großteil der immuntherapeutischen Ansätze zielt darauf ab, das angeborene und/oder das adaptive Immunsystem so zu aktivieren, dass es die Tumorzelle als fremdartig erkennt und abtötet. Andere Strategien zielen auf die Durchbrechung der tumorinduzierten Immuntoleranz. Das Verständnis dieser komplexen Interaktion zwischen Immunsystem und Tumor wird zunehmend auch für den Onkologen wichtig, um die neuen immuntherapeutischen Ansätze rational einzusetzen und mögliche Resistenzen zu verstehen.

“Das Verständnis der komplexen Interaktion zwischen Immunsystem und Tumor ist auch für Onkologen wichtig”

In der vorliegenden Ausgabe werden sowohl die Grundlagen der Immuntherapie als auch innovative immuntherapeutische Strategien, die bereits in der klinischen Routine etabliert sind oder sich in fortgeschrittener, klinischer Erprobung befinden, vorgestellt.

Zunächst führen B. Rolles, P. Uciechowski und L. Rink aus Aachen in die Grundlagen der Tumorimmunologie ein und erörtern die immunologischen Mechanismen der Tumorabwehr sowie die Strategien des Tumors, sich der Immunabwehr zu entziehen. In diesem Artikel werden die wichtigsten Komponenten des Immunsystems mit ihren entsprechenden Funktionen bei der Erkennung und Abtötung der Tumorzellen erörtert und die häufigsten „Escape-Mechanismen“ des Tumors dargestellt.

Im zweiten Beitrag werden die Grundlagen und der therapeutische Einsatz genmodifizierter T‑Zellen, sogenannter CAR-T-Zellen (Chimeric-antigen-receptor-bestückte zytolytische T‑Zellen), von A. Holzinger und H. Abken beschrieben. Diese aufwendige adoptive Zelltherapie wird bereits erfolgreich bei hämatologischen Neoplasien an hochspezialisierten Zentren eingesetzt. Die aktuellen Entwicklungen lassen hoffen, dass sich das Indikationsspektrum zukünftig auch auf weitere maligne Tumorerkrankungen erweitert.

N.J. Haled, I. Piseddu, D.F.R. Boehmer, S. Zierol, L. Heinzerling, J. Mayerle und E.N. de Toni aus München bzw. Erlangen beschreiben im dritten Beitrag das Prinzip, die Einsatzmöglichkeiten sowie das Nebenwirkungsmanagement der Immuncheckpointinhibitoren gegen CTLA‑4 und PD-1/PD-L1. Der Einsatz dieser Medikamente hat die Therapie vieler Tumorerkrankungen wie des malignen Melanoms oder des Lungenkarzinoms in den letzten Jahren maßgeblich verändert, und zahlreiche dieser Inhibitoren haben bereits eine Zulassung. Der Artikel fasst die Indikationen in den verschiedenen Entitäten übersichtlich zusammen und beschreibt die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen.

Bei einigen Tumorerkrankungen ist die Monotherapie mit Immuncheckpointinhibitoren nur begrenzt wirksam, sodass Kombinationen mit Chemotherapie, Radiotherapie oder molekular zielgerichteten Medikamenten geprüft werden. T. Hilser, I. Virchow und V. Grünwald aus Essen geben im vierten Beitrag einen Überblick über diese Immunkombinationstherapien bei ausgewählten Tumorerkrankungen wie dem klarzelligen Nierenzellkarzinom und dem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom.

Neben den Kombinationen der Immuncheckpointinhibitoren mit anderen systemischen antitumoralen Therapien wurde auch der Einsatz in Kombination mit herkömmlicher Strahlentherapie geprüft. Hierbei scheint der strahleninduzierte immunogene Zelltod eine entscheidende Rolle zu spielen. M. Hecht, U.S. Gaipl und R. Fietkau aus Erlangen erörtern im fünften Beitrag die Grundlagen der Kombinationen von Strahlen- mit Immuntherapien und fassen die wichtigsten klinischen Studien zusammen.

Die Induktion einer antitumoralen Immunantwort durch Tumorvakzinierungen ist ein weiterer vielversprechender Ansatz, um das patienteneigene Immunsystem gegen die Tumorzelle zu richten. M. Roerden und J.S. Walz aus Tübingen beschreiben in ihrem Beitrag die Grundlagen, Wirkmechanismen und Strategien verschiedener Tumorvakzinierungen sowie deren klinischen Einsatz in fortgeschrittenen und frühen Tumorstadien.

Zielstrukturen vieler Immuntherapien sind sogenannte Neoantigene, die spezifisch auf dem Tumorgewebe exprimiert bzw. präsentiert werden und von den Immunzellen erkannt werden. Die Kenntnis dieser Neoantigene kann zukünftig helfen, gezielt immuntherapeutische Strategien zu entwickeln oder zu optimieren. E. Bäumlein und A.M. Krackhardt aus München geben in ihrem Beitrag einen Überblick über den aktuellen Wissenstand und Strategien zur Neoantigenidentifizierung, u. a. unter Berücksichtigung neuer Verfahren der artifiziellen Intelligenz.

Im letzten Beitrag schließlich gibt S. Ochenreither aus Berlin einen Überblick über neue Entwicklungen in der Immunonkologie mit Fokus auf neuen Immuncheckpointinhibitoren, proinflammatorischen Modulatoren des Tumormilieus und intratumoralen Immuntherapien.

Wir sind zuversichtlich, dass diese Ausgabe dem Leser einen Überblick über die aktuellen und zukünftigen immuntherapeutischen Ansätze gibt und das Verständnis der Interaktion des Immunsystems mit Tumoren vertieft.

Stefan Kasper (für die Schriftleiter), Klaus Höffken (für die Herausgeber)

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S. Kasper weist auf folgende Beziehungen hin: Honoraria (persönlich) von Merck, Amgen, Roche, Sanofi, Aventis, Servier und Lilly; Honorare (institutionell) von Merck, Amgen, Roche und Lilly; Beratertätigkeit für Merck, Amgen, Roche, Sanofi, Aventis, Servier und Lilly; Forschungsförderung (persönlich) von Merck und Lilly; Forschungsförderung (institutionell) von Merck und Lilly; Reisekostenerstattung von Merck, Amgen, Roche, Sanofi, Aventis, Servier und Lilly. U. Gaipl weist auf folgende Beziehungen hin: AstraZeneca (Advisory Boards, Forschungsfinanzierung); BMS (Advisory Boards); MSD (Forschungsfinanzierung); Sennewald Medizintechnik (Reisemittel und Advisory Boards). H.‑G. Rammensee und K. Höffken geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Kasper, S., Rammensee, HG., Gaipl, U. et al. Tumorimmunologie. Onkologe 27, 1046–1048 (2021). https://doi.org/10.1007/s00761-021-01032-4

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