Tumorimmuntherapie in der pädiatrischen Onkologie

Tumor immunotherapy in pediatric oncology

Zusammenfassung

Hintergrund

Immuntherapieverfahren bei Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen nehmen an Bedeutung zu, allerdings unterscheiden sich die Einsatzmöglichkeiten teilweise im Vergleich zu Krebserkrankungen bei Erwachsenen.

Ziel

Etablierte Immuntherapieverfahren und mögliche Perspektiven für die pädiatrische Onkologie werden beleuchtet.

Methoden

Diese Arbeit basiert auf einer Literaturrecherche in der Datenbank PubMed zum Thema Immuntherapie in der pädiatrischen Onkologie

Ergebnisse

Das Rückgrat sind monoklonale Antikörper und deren Konjugate, die bei der Behandlung von Leukämien, Lymphomen und auch beim Neuroblastom mittlerweile zum Behandlungsstandard zählen. Deren hochspezifische Bindungseigenschaften ermöglichten die Entwicklung von bispezifischen Antikörpern und von chimären Antigenrezeptoren, die bei B‑Vorläufer-Leukämien klinische Wirksamkeit zeigen. Im Gegensatz zur Erwachsenenonkologie spielt das relativ neue Prinzip der Hemmung inhibitorischer Signale durch Immuncheckpointblockade bei den klassischen pädiatrisch onkologischen Diagnosen bislang kaum eine Rolle, da diese kaum eine präformierte antitumorale Immunantwort aufweisen. Das liegt u. a. an einer im Durchschnitt um den Faktor 14 niedrigeren Mutationsfrequenz bei Kinderkrebserkrankungen und damit einer geringeren Häufigkeit von Neoantigenen.

Schlussfolgerung

Ein möglicher Nutzen einer Immuncheckpointblockade bei Kindern mit Krebserkrankungen liegt am ehesten in der Entwicklung von Kombinationstherapien, die sowohl eine Erhöhung von antitumoral wirksamen Effektorzellen im Tumor und gleichzeitig die Hemmung inhibitorischer Signale im Tumormikromilieu erreichen. Neue Konstrukte und innovative Kombinationen lassen einen weiteren Zuwachs wirksamer Immuntherapien in der Zukunft erwarten.

Abstract

Background

The importance of immunotherapy for children and adolescents with cancer is increasing, but their applicability is somewhat different compared to their use in adult cancer patients.

Aim

Immunotherapy approaches and their perspectives in pediatric oncology are discussed.

Methods

This manuscript is based on a literature search in PubMed related to the topic of immunotherapy in pediatric oncology.

Results

The backbone of cancer immunotherapy is the use of monoclonal antibodies and conjugates, which are today standard of care for the treatment of leukemia, lymphoma and neuroblastoma. Their highly specific antigen binding characteristics allowed for the development of bispecific antibodies and chimeric antigen receptors, which have shown clinical efficacy in B‑precursor leukemia. In contrast to treatment of adults with cancer, the relatively new principle of inhibition of negative immune regulation by immune checkpoint blockade has not become established in pediatric oncology, due to the absence of a pre-existing anti-tumor immune response in most pediatric oncology cases. This may be due, among other things, to a 14-fold lower frequency of somatic mutations on average in pediatric cancers, which leads to a lower level of neoantigen formation.

Conclusion

The future of immune checkpoint blockade may lie in combination therapies that induce an increase of anti-tumor effector cells and concomitant inhibition of immune suppressive signals in the tumor microenvironment. The steady increase of novel constructs and innovative combinations raise expectations for additional effective future immunotherapeutics for children with cancer.

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Abb. 4
Abb. 5

Literatur

  1. 1.

    Curran E, Stock W (2019) Taking a “BiTE out of ALL”: blinatumomab approval for MRD-positive ALL. Blood 133:1715–1719

    CAS  Article  Google Scholar 

  2. 2.

    Ebb D, Meyers P, Grier H et al (2012) Phase II trial of trastuzumab in combination with cytotoxic chemotherapy for treatment of metastatic osteosarcoma with human epidermal growth factor receptor 2 overexpression: a report from the children’s oncology group. J Clin Oncol 30:2545–2551

    CAS  Article  Google Scholar 

  3. 3.

    Ehlert K, Hansjuergens I, Zinke A et al (2020) Nivolumab and dinutuximab beta in two patients with refractory neuroblastoma. J Immunother Cancer 8(1):e540. https://doi.org/10.1136/jitc-2020-000540

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  4. 4.

    Frey B, Ruckert M, Deloch L et al (2017) Immunomodulation by ionizing radiation-impact for design of radio-immunotherapies and for treatment of inflammatory diseases. Immunol Rev 280:231–248

    CAS  Article  Google Scholar 

  5. 5.

    Grobner SN, Worst BC, Weischenfeldt J et al (2018) The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature 555:321–327

    Article  Google Scholar 

  6. 6.

    Grosser R, Cherkassky L, Chintala N et al (2019) Combination immunotherapy with CAR T cells and checkpoint blockade for the treatment of solid tumors. Cancer Cells 36:471–482

    CAS  Article  Google Scholar 

  7. 7.

    Heczey A, Louis CU, Savoldo B et al (2017) CAR T cells administered in combination with lymphodepletion and PD‑1 inhibition to patients with neuroblastoma. Mol Ther 25:2214–2224

    CAS  Article  Google Scholar 

  8. 8.

    Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R et al (2019) Nivolumab plus Ipilimumab in advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 381:2020–2031

    CAS  Article  Google Scholar 

  9. 9.

    Janus A, Robak T (2019) Moxetumomab pasudotox for the treatment of hairy cell leukemia. Expert Opin Biol Ther 19:501–508

    CAS  Article  Google Scholar 

  10. 10.

    June CH, Sadelain M (2018) Chimeric antigen receptor therapy. N Engl J Med 379:64–73

    CAS  Article  Google Scholar 

  11. 11.

    Kantarjian HM, Vandendries E, Advani AS (2016) Inotuzumab ozogamicin for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 375:2100–2101

    Article  Google Scholar 

  12. 12.

    Ladenstein R, Potschger U, Valteau-Couanet D et al (2018) Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19:1617–1629

    CAS  Article  Google Scholar 

  13. 13.

    Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al (2019) Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 381:1535–1546

    CAS  Article  Google Scholar 

  14. 14.

    Long AH, Haso WM, Shern JF et al (2015) 4‑1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors. Nat Med 21:581–590

    CAS  Article  Google Scholar 

  15. 15.

    Louis CU, Savoldo B, Dotti G et al (2011) Antitumor activity and long-term fate of chimeric antigen receptor-positive T cells in patients with neuroblastoma. Blood 118:6050–6056

    CAS  Article  Google Scholar 

  16. 16.

    Ma J, Ma P, Zhao C et al (2016) B7-H3 as a promising target for cytotoxicity T cell in human cancer therapy. Oncotarget 7:29480–29491

    Article  Google Scholar 

  17. 17.

    Naing A, Lorusso P, Fu S et al (2012) Insulin growth factor-receptor (IGF-1R) antibody cixutumumab combined with the mTOR inhibitor temsirolimus in patients with refractory Ewing’s sarcoma family tumors. Clin Cancer Res 18:2625–2631

    CAS  Article  Google Scholar 

  18. 18.

    Neri D, Sondel PM (2016) Immunocytokines for cancer treatment: past, present and future. Curr Opin Immunol 40:96–102

    CAS  Article  Google Scholar 

  19. 19.

    Okazaki T, Chikuma S, Iwai Y et al (2013) A rheostat for immune responses: the unique properties of PD‑1 and their advantages for clinical application. Nat Immunol 14:1212–1218

    CAS  Article  Google Scholar 

  20. 20.

    Pearson ADJ, Rossig C, Lesa G et al (2020) ACCELERATE and European medicines agency paediatric strategy forum for medicinal product development of checkpoint inhibitors for use in combination therapy in paediatric patients. Eur J Cancer 127:52–66

    CAS  Article  Google Scholar 

  21. 21.

    Pule MA, Savoldo B, Myers GD et al (2008) Virus-specific T cells engineered to coexpress tumor-specific receptors: persistence and antitumor activity in individuals with neuroblastoma. Nat Med 14:1264–1270

    CAS  Article  Google Scholar 

  22. 22.

    Sharma P, Allison JP (2015) The future of immune checkpoint therapy. Science 348:56–61

    CAS  Article  Google Scholar 

  23. 23.

    Siebert N, Zumpe M, Juttner M et al (2017) PD‑1 blockade augments anti-neuroblastoma immune response induced by anti-GD2 antibody ch14.18/CHO. OncoImmunology 6:e1343775

    Article  Google Scholar 

  24. 24.

    Younes A, Bartlett NL, Leonard JP et al (2010) Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 363:1812–1821

    CAS  Article  Google Scholar 

  25. 25.

    Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF et al (2010) Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin‑2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med 363:1324–1334

    CAS  Article  Google Scholar 

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H.N. Lode gibt an Forschungförderung durch EUSA Pharma und Roche zu erhalten.

Für diesen Beitrag wurden vom Autor keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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Lode, H.N. Tumorimmuntherapie in der pädiatrischen Onkologie. Onkologe (2021). https://doi.org/10.1007/s00761-020-00890-8

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Schlüsselwörter

  • Monoklonale Antikörper, humanisierte
  • Bispezifische Antikörper
  • Einzelkettenantikörper
  • Chimäre Antigenrezeptoren
  • Immuncheckpointproteine

Keywords

  • Monoclonal antibodies, humanized
  • Bispecific antibodies
  • Single-chain antibodies
  • Chimeric antigen receptors
  • Immune checkpoint proteins