Adoptiver Immuntransfer und CAR-T-Zellen bei malignen Erkrankungen

Zusammenfassung

Hintergrund

Die adoptive Zelltherapie (ACT) mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) ist eine wirkungsvolle Form der Krebsimmuntherapie. Ein alternativer hochwirksamer Ansatz ist die ACT mit gentechnisch veränderten T‑Zellen, die mit tumorspezifischen T‑Zell-Rezeptoren (TCR) oder chimären Antigenrezeptoren (CAR) ausgestattet sind. Im Gegensatz zu TCR erkennen CAR MHC-unabhängig ein breites Spektrum an extrazellulären Tumorantigenen.

Ziel

Dieser Übersichtsartikel stellt die aktuelle klinische Studienlage zur ACT mit einem besonderen Fokus auf die CAR-T-Zell-Therapie dar.

Ergebnisse

Die ACT mit TIL zeigt in klinischen Studien objektive Ansprechraten von bis zu 50 % bei Patienten mit einem fortgeschrittenen metastasierten malignen Melanom (mmM). 10–22 % dieser Patienten erreichen eine anhaltende komplette Remission. Trotz vielversprechender klinischer Daten ist die Herstellung einer therapeutischen Anzahl von tumorreaktiven TIL bis heute eine herausfordernde Hürde dieser Therapiestrategie. Die ACT mit TCR-modifizierten T‑Zellen führt bei Patienten mit mmM, Synovialsarkom und multiplem Myelom zu signifikanten klinischen Ansprechraten. Sie ist allerdings mit schweren Nebenwirkungen aufgrund von Kreuz- oder On-target-off-tumor-Reaktivitäten assoziiert. Die ACT mit CAR-modifizierten T‑Zellen zeigt in klinischen Studien beeindruckende Remissionsraten von bis zu 90 %, die hauptsächlich bei B‑Zell-Neoplasien erzielt werden. Bei soliden Tumoren ist dieser Ansatz bislang weniger erfolgreich. Auch die CAR-T-Zell-Therapie kann mit schweren Nebenwirkungen wie dem Zytokinfreisetzungssyndrom oder Neurotoxizität einhergehen. Die Verbesserung der Sicherheit und Effektivität von CAR-T-Zellen ist eine wesentliche wissenschaftliche Zielsetzung in der Weiterentwicklung dieser Therapieform.

Abstract

Background

Adoptive cell therapy (ACT) of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) is a potent form of immunotherapy. Genetic engineering of T‑cells with T‑cell receptor (TCR) or chimeric antigen receptor (CAR) targeting tumor antigens represents another powerful treatment approach for cancer immunotherapy. Unlike TCR, CAR can target a wide range of extracellular tumor antigens independently of major histocompatibility complex (MHC) molecules.

Objective

In this review the current status and future directions of ACT with a special focus on CAR T‑cell therapy are discussed.

Results

The application of TIL in ACT has induced objective response rates in up to 50% of advanced metastatic malignant melanoma patients, 10–22% of whom achieved a durable complete response. Despite promising clinical responses, the challenge in generating therapeutic numbers of tumor-reactive TILs within a short time remains the main hurdle in the development of a successful TIL therapy. The TCR-engineered T‑cells (TCR T‑cells) have demonstrated significant clinical responses in patients with metastatic melanoma, synovial sarcoma and multiple myeloma; however, TCR gene transfer can lead to fatal toxicity due to cross-reactivity or on-target-off-tumor toxicity. The CAR-engineered T‑cell (CAR T‑cell) clinical trials have shown impressive remission rates of up to 90% most notably in B‑cell neoplasms but clinical responses in solid tumors have been less encouraging. However, also CAR T‑cell therapy can be associated with severe side effects, such as cytokine release syndrome and neurotoxicity. Increasing the safety and efficacy of CAR T‑cells has become one of the major challenges to promote the development of this therapy.