Grundlagen der malignen Transformation

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziel

Der Einzug molekularer Diagnostik in den klinisch-onkologischen Alltag und die Therapieentscheidungen anhand onkogenetischer Befunde erfordern ein Grundverständnis molekularer Mechanismen der Tumorigenese. Der folgende Beitrag soll in vereinfachter Form die Grundlagen der malignen Transformation beschreiben und Begriffe wie Onkogen oder Tumorsuppressorgen erläutern.

Methoden

Recherche und Auswertung aktueller Literatur.

Ergebnisse

In der Karzinogenese werden drei Arten von Mutationen unterschieden, die zu einer malignen Transformation einer Zelle führen können: Mutationen in Onkogenen, in Tumorsuppressorgenen sowie in Stabilitätsgenen. Ein Tumor entsteht jedoch in der Regel nicht durch eine einzige Mutation eines bestimmten Gens. Eine Zelle entartet erst, wenn mehrere Gene mutiert sind. Onkogene sind Gene, die aus Protoonkogenen durch Mutation hervorgehen und den Übergang einer normalen Zelle in eine maligne Zelle, meist durch Steigerung der Proliferationsrate, fördern. Tumorsuppressorgene sind meistens Gene, die in einer die Zelle gefährdenden Situation einen Zell-Zyklus-Arrest initiieren oder proapoptotische Eigenschaften haben und somit die maligne Entartung verhindern sollen. Mutiert ein solches Gen jedoch, kann genau das Gegenteil eintreten: Reduziert die Mutation die Aktivität des Genprodukts, kann die Entstehung eines malignen Tumors begünstigt werden. Die dritte Klasse von Mutationen, die zu einer malignen Entartung beitragen, können unter dem Begriff der Stabilitätsgenmutationen zusammengefasst werden.

Die Krebsforschung der letzten Jahrzehnte hat erkannt, dass es trotz der Vielzahl von Protoonkogenen/Onkogenen und Tumorsuppressorgenen nur eine überschaubare Zahl von an der Onkogenese beteiligten Signalkaskaden gibt. Klinische Relevanz hat diese Information insofern, da die experimentelle Abschaltung von verschiedenen Genen desselben Pathways im Tierexperiment zum gleichen Phänotyp geführt hat und sich dieses Konzept auch auf die Onkologie anwenden lässt. Die Krebsforscher Douglas Hanahan und Robert Weinberg haben 10 Eigenschaften definiert, die jede Krebszelle benötigt, um eine invasive und tödliche Krebserkrankung auslösen zu können (sog. Hallmarks of Cancer).

Abstract

Background and objective

The inclusion of molecular diagnostics in the clinical oncological routine and the therapeutic decision-making based on oncogenetic results necessitate a basic understanding of the molecular mechanisms of tumorigenesis. This article describes the principles of malignant transformation in a simplified form and elucidates terms such as “oncogene” and tumor-suppressor gene”.

Methods

A database search and evalution of the current literature were carried out.

Results

In carcinogenesis three forms of mutations can be differentiated, which can lead to malignant transformation of cells: mutations in oncogenes, mutations in tumor-suppressor genes and in stability genes; however, a tumor does not as a rule arise from a single mutation of a certain gene. A cell only degenerates when several genes are mutated. Oncogenes are genes which arise from proto-oncogenes by mutation and promote the transformation of a normal cell to a malignant cell, mostly by increasing the proliferation rate. Tumor-suppressor genes are mostly genes that, in a jeopardizing situation for the cell, initiate a cell cycle arrest or have proapoptotic features and should, therefore, prevent malignant degeneration; however, if such a gene mutates, exactly the opposite can occur. If the mutation reduces the activity of the gene product, this can favor the formation of a malignant tumor. The third class of mutations, which contribute to malignant degeneration can be summarized under the term stability (caretaker) gene mutations.

Over the last decade cancer research has revealed that despite the multitude of proto-oncogenes, oncogenes and tumor-suppressor genes, only a manageable number of signal cascades are involved in oncogenesis. This information is of clinical relevance to the extent that in animal experiments the switching off of various genes in the same pathway led to the same phenotype and this concept can also be utilized in oncology. The cancer researchers Douglas Hanahan and Robert Weinberg have defined 10 characteristic features that every cancer cell needs in order to initiate an invasive and fatal cancerous disease (so-called hallmarks of cancer).