„Deep sequencing“ und prädiktive Modellierung als Konzept therapeutischer Entscheidungsfindungen in der Onkologie

Zusammenfassung

Eine genaue Kenntnis der komplexen Aktivierungsmechanismen zellulärer Signalwege und deren molekulare Vernetzung sind für Planung und Prädiktion des Ansprechens zielgerichteter Therapien von großer Bedeutung. Die Vielzahl möglicher und bereits an Tumormodellen und klinischem Material nachgewiesener Interaktionen macht es plausibel, dass Mutations- und Aktivierungsmuster nicht nur tumortypspezifisch vorkommen, sondern auch das individuelle genetische „Make-up“ einzelner Tumoren ausmachen. Dies führt dazu, dass individuelle Tumoren zunehmend spezifisch und nicht entsprechend ihrer Zugehörigkeit zu einer Tumorklasse oder einem typischen Alterationsspektrum behandelt werden können. Um den Einfluss der enormen Anzahl von Änderungen im Genom, Transkriptom und letztendlich auch im Proteom eines Tumors, aber auch den Einfluss spezifischer Varianten in Genen des Patienten auf die Wirkung und mögliche Nebenwirkungen spezifischer Therapien auf den einzelnen Patienten voraussagen zu können, ist neben vertieften „Omics-Analysen“ die bioinformatische Aufbereitung der hieraus resultierenden, komplexen Datensätze erforderlich. Eine hierauf aufbauende In-silico-Modellierung der in jedem Tumor individuell gestörten biologischen Ablaufprozesse bietet gleichzeitig die Möglichkeit zur Simulation und zur Auswahl von gezielt wirksamen Medikamenten.

Wir erwarten, dass zukünftig der grundlegende Ansatz einer detaillierten molekularen (Tumor-)Analyse jedes einzelnen Patienten in Kombination mit der individuellen Modellierung der tumorbiologischen Auswirkungen und den hieraus zu definierenden gezielten therapeutischen Ansatzpunkten ein Kernelement einer daten- und rechenintensiven individualisierten (Tumor-)Medizin bilden wird. Ziel ist, die Behandlung der Tumorpatienten effektiver zu gestalten und damit entscheidend zu verbessern sowie durch Vermeidung unwirksamer Behandlungen letztendlich die Gesundheitskosten zu senken.

Abstract

Precise knowledge of the complex activation mechanisms of cellular signaling pathways and of the molecular interactions is an essential prerequisite for the design of targeted therapies and prediction of therapy response. The plethora of possible interactions validated in tumor models and patient specimens suggests that the patterns of mutations and activation mechanisms do not only occur in a tumor class-specific manner but also reflect the individual genetic“make-up” of given tumors. Hence, tumor treatment may be based on such individual parameters rather than be directed by general tumor classifications or paradigmatic sets of alterations. Following detailed omics analyses, bioinformatic processing of the resulting complex data sets is essential to predict the impact of an enormous number of alterations of the genome, transcriptome and last but not least the proteome to forecast the influence of patient-specific genetic variation on therapy efficacy and side-effects. In silico modeling of data obtained by detailed analysis of defective biological processes characteristic for every single tumor provides opportunities for selecting effective drugs and therapeutics and for simulating their effects.

Our vision for the future is that this fundamental and essential approach based on detailed molecular profiling of each patient’s tumor in conjunction with individual in silico modeling of the biological consequences and the resulting therapeutic targets will become a key feature of data-driven and computation-intensive personalized medicine. The ultimate goal is to improve efficacy and outcome of cancer patient treatment and to eventually reduce medical costs by avoiding ineffective therapies.