Bei den malignen Tumoren der Gallengänge handelt es sich in über 95% um Adenokarzinome, die von den verschiedenen anatomischen Abschnitten der Gallengänge ausgehen können. Als besondere Tumorentität wurden die perihilären oder zentralen Tumoren bzw. Adenokarzinome von Klatskin abgegrenzt und nach ihm benannt [16]. Um die anatomische Ausbreitung speziell dieser Tumoren in Abgrenzung zu den distalen Gallengangstumoren besser bestimmen zu können, wurden in der 7. Auflage der TNM-Klassifikation differenzierte Klassifikationen für Karzinome der verschiedenen Abschnitte des Gallengangssystems eingeführt [1, 34]. In diesem Beitrag sollen besondere Aspekte der Anatomie und der Pathologie dieser zentralen Gallengangskarzinome dargestellt werden.

1 Anatomische Aspekte und Epidemiologie

Die Adenokarzinome der Gallengänge werden auch Cholangiokarzinome genannt. Sie werden in intrahepatische (ICC; auch periphere Cholangiokarzinome genannt) und extrahepatische Cholangiokarzinome unterteilt. Die intrahepatischen Gallengangskarzinome reichen bis zu den Gallengängen 2. Ordnung [1, 34]. Trotz dieser Definition kann es bei großen Tumoren am vorderen Leberrand manchmal schwierig sein, den genauen Ausgangspunkt festzulegen und damit die Zuordnung zur TNM-Klassifikation der intrahepatischen Cholangiokarzinome oder der Karzinome der perihilären extrahepatischen Gallengänge vorzunehmen.

Die extrahepatischen Cholangiokarzinome werden in perihiläre Karzinome (sog. Klatskin-Tumoren) und distale Cholangiokarzinome unterteilt (Cave: in der ICD-O-Nomenklatur dieselbe Nummer der Lokalisation, C24.0; [7]). Die Grenze zwischen den Tumoren der extrahepatischen perihilären Abschnitte und den distalen Tumoren wird duch die Einmündung des Ductus cysticus markiert [1, 34]. Als eigene Entität werden die Tumoren (Karzinome) der Ampulla Vateri geführt. Sie sollten von den Gallengangskarzinomen abgegrenzt werden.

Karzinome der Gallengänge sind selten. Sie entsprechen etwa 2% aller bösartigen Tumoren. Die Inzidenz beträgt etwa 3–4 Neuerkrankungen pro 100.000 pro Jahr, wobei es relativ starke regionale Unterschiede gibt. ICC machen 10–20% aus, perihiläre Karzinome 50–60% und distale Gallengangskarzinome 20–30%. Wodurch diese unterschiedlichen Häufigkeiten entlang der intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge begründet sind, ist nicht klar. Insgesamt sind genaue Zahlen für die Cholangiokarzinome schwer zu ermitteln, da viele Publikationen und Statistiken alle Tumoren der Gallenblase, der extrahepatischen Gallengänge und der periampullären Region zusammenfassen. In den letzten Jahren ist es zu einer Zunahme der Inzidenz der intrahepatischen Cholangiokarzinome gekommen, während die Inzidenz der extrahepatischen Cholangiokarzinome etwa gleich geblieben ist [21, 27]. Das Karzinom der extrahepatischen Gallengänge ist unterschiedlichen Literaturangaben zufolge 2- bis 9-mal seltener als das der Gallenblase [8, 15, 17]. Juden, Indianer und Japaner erkranken häufiger an diesem Karzinom als andere Bevölkerungsgruppen. Bei diesen Populationen liegt die Inzidenz bei etwa 7,5 pro 100.000 Einwohner. Das männliche Geschlecht ist häufiger betroffen. Das Durchschnittsalter liegt zwischen 50 und 80 Jahren [17]. Im Gegensatz zum Gallenblasenkarzinom findet man diesen Tumor gelegentlich bei jüngeren Patienten im Alter zwischen 20 und 30 Jahren, dann meistens in Assoziation mit einer primär sklerosierenden Cholangitis. Die große Altersspanne (zwischen 20 und 80 Jahren) wird durch die unterschiedlichen ätiologischen Faktoren erklärt [8, 30]. Hierbei sind insbesondere Faktoren relevant, die mit einer chronischen Entzündungsreaktion einhergehen, wie parasitäre Erkrankungen, Colitis ulcerosa mit konsekutiver primär sklerosierender Cholangitis oder auch Duktalplattenanlagestörungen.

2 Molekulare Tumorpathogenese

Die Häufigkeit von K-RAS-Mutationen bei extrahepatischen Gallengangskarzinomen ist signifikant höher als bei Gallenblasenkarzinomen [18, 25, 35]. Sie variiert von 0–100% [35]. Man geht heute davon aus, dass die Inzidenz etwa bei 56% liegt [25]. Die Produkte dieser mutierten oder aktivierten Onkogene wie K-RAS, c-MYC, c-ERB-B1 („epidermal growth factor receptor“, EGFR), c-ERB-B2 und c-MET stimulieren die Tumorzellproliferation. Proinflammatorische Zytokine wie Interleukin-6 (IL-6) führen ebenfalls zu einer Stimulation der Proliferation über den MAPK- und JAK/STAT-Signaltransduktionsweg (MAPK: „mitogen activated protein kinase“; JAK/STAT:“Janus kinase/signal transducer and activator of transcription“; [9, 11]).

Besonders p53 und p16 sind von Genmutationen betroffen

Nachgewiesene Tumorsuppressor-Genmutationen betreffen v. a. p53 und p16. Im Gegensatz zu den Karzinomen der Gallenblase ist die Inzidenz von p53-Mutationen bei Karzinomen der extrahepatischen Gallengänge niedriger und scheint später in der Tumorentwicklung aufzutreten [38, 39]. p53-Mutationen sind in distalen Gallengangskarzinomen häufiger als in zentralen Karzinomen. Diese ähneln in ihrer p53- und DPC4-Mutationsfrequenz intrahepatischen Cholangiokarzinomen [3]. Die Gesamtheit der Mutationen führt zu einer gestörten Zellalterung, die zusätzlich durch eine Telomeraseüberexpression unterstützt wird (>70% der Tumoren) [26]. Die Fähigkeit zur Invasion und Metastasierung wird v. a. durch eine Überexpression von VEGF („vascular endothelial growth factor“), MMP (Matrixmetalloproteinase) und HAAH („human aspartyl-asparaginyl-beta-hydroxylase“) beeinflusst [4, 14, 19, 20, 24, 31]. Eine Überexpression von WISP1v („Wnt-inducible secreted protein1“) in 49% der Tumoren geht zusätzlich mit einer vermehrten Invasion von Lymphgefäßen und Perineuralscheiden einher [29]. In einem Genexpressionsmikroarray wurden in malignen Tumoren der extrahepatischen Gallengänge im Vergleich zum Normalepithel 282 überexprimierte Gene gefunden, darunter Gene, die Proteine zur Zellproliferation und Zelladhäsionsmoleküle sowie Transkriptionsfaktoren und Wachstumsfaktoren (und ihre Rezeptoren) kodieren [10].

Die molekularbiologischen Veränderungen gehen mit morphologischen Veränderungen einher, die laut Nomenklatur der WHO [8] als intraepitheliale Neoplasien bezeichnet werden. Je nach Schweregrad werden die intraepithelialen Neoplasien in niedriggradig und hochgradig unterteilt. Die Zeitdauer vom Auftreten der intraepithelialen Neoplasien bis zur Entwicklung eines manifesten Karzinoms wird auf etwa 15 Jahre geschätzt.

3 Ausbreitung und Pathohistologie

Kakar u. Burgart [15] unterschieden folgende Typen bzw. Wachstumsmuster:

  • infiltrativ (70–80%),

  • nodulär (20%),

  • intraduktal (<5%).

Nur der noduläre (oder auch polypoide) Typ ist gut abgrenzbar. Die anderen Typen sind makroskopisch sehr schwer zu klassifizieren. Der noduläre und der infiltrative Typ (früher auch szirrhös stenosierender Typ genannt) zeigen makroskopisch und mikroskopisch eine Infiltration des angrenzenden Gewebes (Abb. 1). Auch bei makroskopisch vermeintlich kleinen Karzinomen findet man in über 50% bereits eine Leberinvasion (Abb. 2). Eigene Untersuchungen mit genauer Bearbeitung von kleinen Segmenten des Gangs und des periduktalen Fettbindegewebes haben gezeigt, dass diese Karzinome eine diskontinuierliche Ausbreitung aufweisen können, was die Schnellschnittdiagnose von Absetzungsrändern erschweren kann. Die diskontinuierliche Ausbreitung kann entlang der großen Gallengänge nach proximal oder distal erfolgen, aber auch zentrifugal vom Lumen des Gallengangs in das angrenzende Wand- und periduktuläre Gewebe. Bis vor kurzem stand die Ausbreitung nach proximal, nämlich in die Leber, im Zentrum des (operativen) Interesses. Demgegenüber haben Untersuchungen an Resektions- und Autopsiepräparaten von Patienten mit einem Gallengangskarzinom, die photodynamisch über längere Zeit (>1 Jahr) behandelt worden waren, ergeben, dass auch mit einem Wachstum nach distal gerechnet werden muss, d. h. einer Invasion von Duodenum, Magen oder Pankreas, z. T mit einer Stenosesymptomatik [5, 30].

Pathohistologisch am häufigsten sind mäßig bis schlecht differenzierte Adenokarzinome mit den oben genannten Wachstumsmustern. Rar sind andere histologische Typen wie undifferenzierte spindelzellige oder riesenzellige Karzinome (ca. 1%), sowie papilläre (ca. 4%) und muzinöse Adenokarzinome (ca. 4%). Alle anderen Subtypen sind extrem selten [2]. In den an Karzinome angrenzenden Gallengangsepithelien finden sich nicht selten fokale intraepitheliale Neoplasien. Die malignen Tumoren und intraepithelialen Neoplasien Grad III der Gallengänge werden in der WHO-Klassifikation [8] mit ihren ICD-O-Morphologie-Kodenummern [7] erfasst (Tab. 1).

Tab. 1 WHO-Klassifikation von malignen epithelialen Tumoren der Gallenblase und extrahepatischen Gallengänge [8]

Für das Grading des Adenokarzinoms wird in der WHO-Klassifikation [8] ein semiquantitatives System vorgeschlagen, das auf histologischen und zytologischen Kriterien beruht und bei nebeneinander vorliegenden unterschiedlichen Differenzierungsgraden den Tumor entsprechend dem ungünstigsten Differenzierungsgrad einordnet. Die Diagnose eines gut differenzierten Adenokarzinoms setzt voraus, dass 95% des Tumors Drüsen enthalten. Mäßig differenzierte Adenokarzinome sollen in 40–94% des Tumors Drüsen enthalten, schlecht differenzierte Adenokarzinome in 5–39%. Undifferenzierte Karzinome weisen in weniger als 5% des Tumors Drüsen auf. Siegelringzellkarzinome werden immer als G3, kleinzellige Karzinome und undifferenzierte Karzinome per definitionem als G4 eingeordnet.

4 Geschichte der TNM-Klassifikation der Gallengangskarzinome

Eine TNM-Klassifikation der Tumoren der extrahepatischen Gallengänge wurde erstmals in der 3. Auflage eingeführt [32]. Um die Patienten mit den prognostisch schlechter einzustufenden Klatskin-Tumoren (perihiläre Cholangiokarzinome) von den Patienten mit distalen Gallengangskarzinomen bezüglich der Definitionen der anatomischen Ausbreitung abzugrenzen, werden in der aktuellen 7. Auflage für diese beiden Lokalisationen unterschiedliche TNM-Klassifikationen vorgestellt [34]. Die Vorschläge für diese Unterteilung stammen aus USA und Asien [12, 13, 22, 23, 43]. Die extrem seltenen Karzinome des Ductus cysticus wurden bis zur 6. Auflage der TNM-Klassifikation entsprechend den Karzinomen der extrahepatischen Gallengänge klassifiziert [33]. Ab der 7. Auflage sollen sie wie Karzinome der Gallenblase klassifiziert werden [1, 34].

5 Allgemeine Aspekte und Regeln der TNM-Klassifikation (7. Auflage)

Neu ist in der 7. Auflage, dass Fernmetastasen nur noch folgendermaßen unterteilt werden können:

  • M0: keine Fernmetastasen,

  • M1: Fernmetastasen,

  • pM1: histologisch bestätigte Fernmetastasen.

Die Kategorien MX und pMX wurden gestrichen. pM0 darf nur bei Autopsien angewendet werden.

Ähnlich wie bei Pankreaskarzinomen und Gallenblasenkarzinomen findet sich auch bei Gallengangskarzinomen sehr häufig (>80%) eine Invasion von Perineuralscheiden. Dadurch scheint die Gefahr einer Ausbreitung über diese Wege (Nervengeflechte) groß zu sein [2]. Diese Form der Ausbreitung wird in der TNM-Klassifikation fakultativ in der Pn-Klassifikation beschrieben [34], und zwar als:

  • Pn0: keine perineurale Invasion,

  • Pn1: perineurale Invasion.

6 TNM-Klassifikation der Tumoren der perihilären extrahepatischen Gallengänge (ICD-O C24.0)

Laut den Regeln zur Klassifikation gilt diese für Karzinome der extrahepatischen Gallengänge in perihilärer Lokalisation (sog. Klatskin-Tumoren) eingeschlossen Tumoren des Ductus hepaticus dexter, sinister und communis. Perihiläre Cholangiokarzinome sind also in den extrahepatischen Gallengängen proximal bis zur Einmündung des Ductus cysticus lokalisiert.

Definition der regionäre Lymphknoten: Die regionären Lymphknoten sind die hilären und die pericholedochalen Lymphknoten im Lig. hepatoduodenale.

Die TNM-Klassifikation und die Stadiengruppierung der perihilären Gallengangstumoren sind in Tab. 2 zusammen gefasst.

Tab. 2 TNM-Klassifikation und Stadiengruppierung der Tumoren der perihilären Gallengänge [34]

7 Residualtumorklassifikation

Die anatomische Ausbreitung nach Therapie wird in der Residualklassifikation erfasst [34, 40].

Empfehlungen zur R-Klassifikation, insbesondere bezüglich Materialbehandlung und Durchführung der histologischen Untersuchung der Resektionsränder, wurden bisher im Wesentlichen in englischsprachigen Werken publiziert. Eine neuere Arbeit, die die Wichtigkeit der R-Klassifikation hervorhebt, wurde von Witzigmann et al. [42] verfasst.

Bei Nachweis eines Karzinoms liegt das Schwergewicht der histologischen Untersuchung im Bereich der Resektionsfläche(n) der Leber und der Absetzungsränder von resezierten Hilusstrukturen (Gallengang, V. portae, A. hepatica, Bindegewebe). Grundsätzlich sind der Absetzungsrand des Ductus choledochus und etwaige makroskopisch auf Tumor verdächtige Stellen an den Resektionsrändern (vom Chirurgen markiert oder bei der Inspektion oder Palpation dem Pathologen auffallend) einzubetten. Besondere Aufmerksamkeit muss auch dem zirkumferenziellen Resektionsrand entgegengebracht werden, da Gallengangskarzinome sich häufig diffus in das angrenzende Fettgewebe ausbreiten.

8 Prognose

Die wichtigsten Prognosefaktoren sind bei den Tumoren der extrahepatischen Gallengänge die Parameter der TNM-Klassifikation [41]. Als zusätzliche Parameter wurden der Differenzierungsgrad und der histologische Typ genannt. So sollen, ähnlich den Gallenblasenkarzinomen, papilläre Adenokarzinome eine bessere Prognose und High-Grade-Karzinome eine schlechtere Prognose haben [41].

Auf die mögliche Bedeutung von Zellzyklusproteinen und Schleimkomponenten wurde kürzlich hingewiesen [22, 28]. Da Karzinome der extrahepatischen Gallengänge seltener sind als Gallenblasenkarzinome, sind zuverlässige Prognosestudien schwierig durchführbar und somit selten [36, 37, 41]. Neben der anatomischen Ausbreitung ist die Lokalisation ein wichtiger Prognosefaktor. Patienten mit distalen Gallengangskarzinomen haben eine bessere Prognose, weil diese Tumoren leichter kurativ resezierbar sind [6, 41].

9 Fazit für die Praxis

In der 7. Auflage der TNM-Klassifikation maligner Tumoren erfolgte eine Erweiterung der TNM-Klassifikation der Tumoren der Gallengänge (Cholangiokarzinome). Neu sind die TNM-Klassifikation der intrahepatischen Cholangiokarzinome und eine Unterscheidung der extrahepatischen Gallengangstumoren in perihiläre und distale.

Adenokarzinome der extrahepatischen Gallengänge sind insgesamt selten und entstehen durch maligne Transformation des Epithels entsprechend einer intraepithelialen Neoplasie-Karzinom-Sequenz, wobei eine ganze Reihe von ursächlichen genetischen Alterationen identifiziert worden sind. Die Prognose der Patienten ist schlecht und wird im Wesentlichen von der anatomischen Ausbreitung der Karzinome bestimmt (TNM-Klassifikation). Deshalb ist die Beachtung der Definitionen der anatomischen Gegebenheiten und der anatomischen Lokalisation mit der Unterscheidung zwischen zentralen (perihilären) und distalen extrahepatischen Gallenwegen sehr wichtig (Cave: unterschiedliche T- und N-Kategorien, Definition der regionären Lymphknoten und v. a. Stadien).

Abb. 1
figure 1

Makroskopischer (links) und mikroskopischer (rechts) Aspekt eines diffus wachsenden zentralen Gallengangkarzinoms

Abb. 2
figure 2

Makroskopischer (rechts) und mikroskopischer (links) Aspekt der Leberinfiltration durch ein perihiläres Gallengangskarzinom