Synergistic interaction between monodesbutyl-benflumetol and retinol in Plasmodium falciparum

Zusammenfassung

Die blutschizontozide Wirkung von Monodesbutyl-Benflumetol (DBB), Retinol (RET) und Kombinationen beider Substanzen (DBB-RET) mit Retinolkonzentrationen entsprechend der 50., 65. und 80. Perzentile der physiologischen Retinolkonzentrationen im Serum gesunder Erwachsener wurde bei Plasmodium falciparum geprüft. Die Prüfmethodik entsprach dem WHO Standardprotokoll Mark II zur Messung der Hemmung der Schizontenreifung. Parallele in vitro Tests mit DBB, RET und den 3 DBB-RET Kombinationen wurden mit 26 frischen Parasitenisolaten aus dem Nordwesten Thailands durchgeführt. Die EC₅₀ Werte für DBB, RET und für DBB in DBB-RET "low", "medium" und "high" waren 5,72nM; 561,83nM, 1,68 nM, 0,60 nM und 0,07 nM, jene für die EC₉₀ 44,14 nM, 9338,60nM, 49,00nM, 28,48nM und 8,94nM. Die geometrischen Mittelwerte für vollständige Hemmung der Schizontenreifung lagen für DBB allein sowie für DBB in DBB-RET "low", "medium" und "high" bei 153,20 nM, 62,93nM, 34,00 nM und 13,74 nM. Die Ergebnisse weisen auf signifikanten Synergismus zwischen DBB und Retinol hin. Der Grad der synergistischen Aktivität steigt mit der Retinolkonzentration in der Kombination und ist bei der EC₉₉ für DBB am höchsten.

Summary

The blood schizontocidal activity of monodesbutyl-benflumetol (DBB), retinol (RET) and combinations (DBB-RET) at retinol concentrations corresponding to the 50^th, 65^th and 80^th percentile of physiological retinol concentrations in healthy adults has been investigated in Plasmodium falciparum. Parallel in vitro tests with DBB, RET and the 3 DBB-RET combinations were carried out with 26 fresh parasite isolates from northwestern Thailand, following the WHO standard protocol Mark II for determining the inhibition of schizont maturation. The EC₅₀ values for DBB, RET and for DBB in DBB-RET low, medium and high were 5.72 nM, 561.83 nM, 1.68 nM, 0.60 nM and 0.07 nM, respectively, the EC₉₀ values 44.14 nM, 9338.60 nM, 49.00 nM, 28.48 nM and 8.94 nM. The geometric mean cut-off concentrations of schizont maturation for DBB alone and for DBB in DBB-RET low, medium and high were 153.20 nM, 62.93nM, 34.00 nM and 13.74 nM, respectively, indicating significant synergistic interaction between DBB and retinol. The degree of synergism increases with the retinol concentration in the combination and is highest at the EC₉₉ level for DBB.