Genetik von Vorhofflimmern: seltene Mutationen, häufige Genvarianten und klinische Relevanz?

Summary

Atrial fibrillation (AF) is considered the, by far, the most common arrhythmia of man, affecting millions of patients worldwide. The high socio-economic relevance is due to several severe complications and therefore requires profound scientific research in the field of etiology and treatment options. Atrial fibrillation typically occurs in the older patient who often suffers from a number of underlying diseases that act as predisposing factors. That genetics contribute strongly to this rhythm disorder is therefore not evident at a first glance. However, there are a number of investigations that prove familial accumulation for lone AF. Furthermore it is remarkable that many older patients suddenly develop atrial fibrillation without underlying disease, while others remain in sinus rhythm although suffering from a series of risk factors. Considering all this, genetic interference becomes most probable.

Therefore in the recent past remarkable endeavours have been ventured to clarify the genetic basis of both lone AF and AF in the context of underlying diseases. For the former, until now four different genetic loci and three disease genes have been identified as causative. Concerning AF in the general population, mainly studies turning the spotlight on single-nucleotide polymorphisms (SNPs) have been applied. It is assumed that SNPs in disease-causing genes are distributed differentially among healthy and diseased individuals. These differences in frequency have been investigated with case-control studies. Up to now six different genes have been found to be associated with AF, including the genes for angiotensin-converting enzyme, angiotensinogen and several cardiac ion channels.

Promising new technologies, especially high-throughput SNP genotyping and the genome wide scan for new candidate genes using chip arrays capable of genotyping up to 500 000 SNPs at a time, will multiply the speed to achieve new results. With that the possibility, approaches to optimize existing therapies and to open up new pathways to treat AF.

Zusammenfassung

Vorhofflimmern (VHF oder atrial fibrillation, AF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung des Menschen mit ca. 600 Mio. Betroffenen weltweit. Vor allem das deutlich erhöhte Schlaganfallrisiko und die deutliche erhöhte Prävalenz im Alter verleihen dieser Herzrhythmusstörung auch ein hohes sozioökonomisches Gewicht. VHF ist überwiegend eine Erkrankung des älteren Menschen. Betroffene weisen meist einen oder mehrere bekannte prädisponierende Faktoren auf. Deshalb drängt sich die Annahme zunächst nicht auf, es handle sich um eine ursächlich stark durch die Genetik beeinflusste Krankheit. Jedoch gibt es eine Reihe von Untersuchungen, die für idiopathisches VHF eine gesicherte familiäre Häufung nachweisen. Außerdem fällt auf, dass einerseits viele ältere Patienten plötzlich Vorhofflimmern entwickeln, ohne dass eine begünstigende Grunderkrankung vorliegt, andererseits manche im Sinusrhythmus bleiben, obwohl eine Vielzahl von Risikofaktoren vorliegt. Auch dies sind mögliche Hinweise auf genetisch prädisponierende Komponenten.

In der jüngeren Vergangenheit wurden große Anstrengungen unternommen, sowohl die genetischen Grundlagen des seltenen idiopathischen, als auch des sehr viel häufigeren sekundären Vorhofflimmern aufzuklären. Für erstere konnten bisher vier verschiedene Genloci und drei konkrete Gene als Erkrankungsursache identifiziert werden. Zur Erforschung von sekundärem VHF in der Allgemeinbevölkerung dienten bisher vor allem Studien an sog. single-nucleotide-polymorphisms (SNPs). Dabei wird angenommen, dass SNPs in Kandidaten-Genen bei Betroffenen und Gesunden unterschiedlich häufig sind. Diese Häufigkeitsunterschiede wurden in Fall-Kontroll-Studien verglichen. Dabei fand man bis dato sechs verschiedene Gene, die mit der Rhythmusstörung assoziiert sind, darunter die Gene für Angiotensin-Converting-Enzym, Angiotensinogen und verschiedene Ionenkanäle des Herzens.

Vielversprechende neue Techniken, insbesondere die Hochdurchsatz-Genotypisierung von SNPs mittels Chip-Arrays, die bis zu 500 000 SNPs gleichzeitig bestimmen können, ermöglichen die Suche nach neuen verantwortlichen Genen im genomweiten Maßstab. Sie werden die Geschwindigkeit, mit der neue Ergebnisse gefunden werden, vervielfachen. Damit rückt auch die Möglichkeit näher, das pathophysiologische Verständnis zu vertiefen, bestehende Therapieformen zu optimieren und neue Wege in der Therapie von Vorhofflimmern zu eröffnen.