Kontraktionsverhalten und intrazelluläre Calciumtransienten bei ischämischer Kardiomyopathie: Der Einfluß der Vorlast, der Nachlast und der Frequenz

Zusammenfassung

Bei dem Krankheitsbild der ischämischen Kardiomyopathie (ICM) kommt es zu Phänotypenveränderungen der Myozyten, die zu kritischen Veränderungen der intrazellulären Ca²⁺-Homöostase führen können. Diese Veränderungen können die Kontraktilität des Herzens maßgeblich beeinflussen und Rhythmusstörungen begünstigen. Am Modell des isolierten menschlichen Myokards prüft die vorliegende Untersuchung Kontraktionsverhalten, diastolischen Ca²⁺-Haushalt und Ruhekraft unter dem Einfluß der Vorlast, der Nachlast und der Frequenz.¶ Methoden: Muskelfaserpräparate (0,5×5,0mm) wurden aus der infarktfreien Zone linksventrikulären Myokards aus ICM-Empfängerherzen (n=8) und aus normalen Spenderherzen (n=11) exzidiert, mit dem Calciumindikator FURA-2 geladen, auf optimale Länge (Lmax) vorgedehnt und elektrisch stimuliert (1Hz, 37°C, oxygenierte Krebs-Henseleit-Lösung). In Abhängigkeit der Vorlast (0,8–1,05L/Lmax), der Nachlast (Verkürzung gegen eine definierte Kraft) und der Frequenz (0,5–3Hz) wurden die aktive Kraftentwicklung, die passive Ruhespannung und intrazelluläre Calciumtransienten unter isometrischen und isotonen Bedingungen gemessen.¶ Ergebnisse: 1) NSH entwickelt die maximale Kraftamplitude bei 2Hz, ICM hingegen bereits bei 1Hz. Höhere Frequenzen führen bei ICM zu einem signifikanten Abfall der Kraft (p<0,0001). 2) Diastolische Calciumkonzentrationen und Ruhespannungen sind bei Frequenzen >1,5Hz bei ICM signifikant erhöht (p<0,0001). 3) Die Erhöhung der Vorlast führt bei NSH und bei ICM zu ähnlichen Kraftanstiegen (n.s.). 4) Die passive Ruhedehnungskurve ist bei ICM signifikant steiler (p<0,0001). 5) Eine reduzierte Nachlast führt bei ICM zu einer massiven Calciumüberladung des Cytosols (p<0,0001).¶ Schlußfolgerung: Im Endstadium der ischämischen Kardiomyopathie bleibt in primär infarktfreien Myokardbezirken die Funktion des Frank-Starling-Mechanismus erhalten. Eine invertierte Kraft-Frequenz-Beziehung und Störungen der diastolischen Ca²⁺-Homöostase, die mit Veränderungen der passiven Ruhespannung verbunden sind, könnten jedoch nach den vorliegenden Befunden für das gestörte Kontraktionsverhalten des Herzens bei ICM von entscheidender Bedeutung sein.

Summary

Objective: In ischemic cardiomyopathy (ICM) alterations of the phenotype of myocyte are responsible for critical changes in the intracellular Ca²⁺-handling. These changes can substantially influence myocardial performance and favor ventricular arrhythmia. Therefore, we investigated whether and how changes in preload, afterload and frequency effect contractility, diastolic Ca²⁺-handling and resting tension in isolated human myocardium from patients with ICM.¶ Methods: Small muscle strip preparations (0.5×5.0mm) were obtained from non-failing (NDH, n=11) and from non-infarcted areas of failing human hearts (ICM, n=8). Preparations were loaded with the Ca²⁺-indicator FURA-2 and mounted between a force transducer and servomotor (organ bath: 37°C, oxygenated KHS). The influence of stimulation frequency (0.5–3Hz), preload (0.8–1.5L/Lmax) and afterload on force, passive resting tension and diastolic Ca²⁺-handling was measured.¶ Results: 1) In NDH, peak isometric force was observed at 2Hz. In contrast, the ICM-myocardium developed maximum isometric force at 1Hz. At higher stimulation rates twitch tension was significantly reduced in ICM (p<0.0001). 2) Diastolic Ca²⁺-levels were elevated (p<0.0001) at higher stimulation frequencies (>1.5Hz), associated with parallel increase of diastolic resting tension in ICM (p<0.0001). 3) With increasing preload, force increased in NDH- and in ICM-myocardium. No significant difference in active force generation was observed (n.s.). 4) Passive resting tension was considerably elevated in ICM (p<0.0001). 5) During shortening, diastolic Ca²⁺-levels were significantly elevated in ICM (p<0.0001).¶ Conclusions: The function of the Frank-Starling-Mechanism is maintained in ICM, whereas a negative force-frequency relationship and a disturbed diastolic Ca²⁺-homeostasis, which is associated with alterations in resting tension, may contribute to the impairment of myocardial performance in end-stage ischemic cardiomyopathy.