Auswirkungen von Interleukin-1 und Interleukin-6 auf das Kontraktionsverhalten des Herzens

Zusammenfassung

Zytokine, wie z. B. Interleukin-1 und Interleukin-6, spielen eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl schwerwiegender Krankheitssituationen wie z. B. der Sepsis, Herzinsuffizienz oder dem akuten Myokardinfarkt. Obwohl ein negativ inotroper Effekt vom Tumornekrosefaktor-α bereits nachgewiesen werden konnte, sind die Auswirkungen von Interleukinen auf die myokardiale Kontraktilität und die zugrunde liegende Pathophysiologie noch nicht vollständig aufgedeckt. Ziel der vorliegenden Studie war es daher am intakten, isolierten humanen Myokard den Einfluss von Interleukin-1 und Interleukin-6 auf das Kontraktionsverhalten und den intrazellulären Calciumtransienten näher zu untersuchen.

Methoden

Muskelfaserpräparate (0,8 × 5,0 mm) wurden von Herzohren von 10 Patienten, die eine Klappenersatz- oder Bypassoperation erhielten, entnommen. Diese wurden mit dem Calciumindikator Fura-2/AM geladen, auf optimale Länge vorgedehnt (Lmax) und elektrisch stimuliert (1Hz, 37 °C, oxygenierte Krebs-Henseleit-Lösung). Bei unterschiedlichen Konzentrationen von Interleukin-1 (14, 28, 56 pg/ml) und Interleukin-6 (28, 56, 112 pg/ml) wurden das isotone und isometrische Kontraktionsverhalten sowie der intracelluläre Calciumtransient analysiert.

Ergebnisse

1) Unter Interleukin-1 entwickelt sich eine dosisabhängige, nicht reversible Abnahme sowohl der Verkürzungsamplitude, der isometrischen Kontraktion wie auch des intracellulären Calciumtransienten. 2) Unter Interleukin- 6 kommt es ebenfalls zu einer dosisabhängigen signifikanten Reduktion der isotonen Kontraktionsamplitude sowie zu einer signifikanten dosisabhängigen Abnahme des intracellulären Calciumtransienten. 3) Im Gegensatz zu Interleukin-1 sind die beobachteten Alterationen bei Interleukin-6 nach Auswaschen mit neutraler Lösung nahezu vollständig reversibel.

Schlussfolgerung

Es konnte am isolierten humanen Myokard gezeigt werden, dass es nach Applikation der Zytokine Interleukin-1 und Interleukin-6 zu einer dosisabhängigen Abnahme der Verkürzungsfähigkeit des isolierten Muskelpräparates und Reduktion der Amplitude des intrazellulären Calciumtransienten kommt. Nach Ausspülen der Zytokine waren die beobachteten Alterationen bei Interleukin-6 im Gegensatz zu Interleukin-1 reversibel. Die Experimente geben Hinweise darauf, dass die proinflammatorischen Zytokine Interleukin-1 und Interleukin-6 mit unterschiedlicher Reversibilität direkt in die elektromechanische Kopplung des menschlichen Myokards eingreifen.

Summary

Objective

Cytokines like interleukin-1 (IL-1) and interleukin-6 (IL-6) play a important role in many severe diseases, i. e. sepsis, heart failure or acute myocardial infarction. Although a negative inotropic effect of tumor-necrosis-factor-α is already known, the influence of interleukins on myocardial contractility and its pathophysiologic correlation are not completely known. Therefore, we investigated the influence of IL-1 and IL-6 on the contractility of the heart using intact isolated human myocardium.

Methods

Small muscle strip preparations were obtained from human right atrial heart muscle from 10 patients undergoing a valve replacement or a CABG operation. These strips were loaded with the calcium-indicator Fura-2/AM and mounted between a force transducer and servomotor (organ bath: 37 °C, oxygenated KHS). Using a stimulation frequency of 1Hz three increasing doses of IL-1 (14, 28, 56 pg/ml) and IL-6 (28, 56, 112 pg/ml) were added and the calcium-handling, the isotonic and isometric force were measured.

Results

1) Regarding IL-1 we observed a dose-related, non-reversible decrease of isotonic contractility, isometric force and the calcium level. 2) We also identified for IL-6 a significant reduction of isometric force and of the calcium-level. 3) In contrast to IL-1, we observed for IL-6 an almost complete reversibility of the alterations after wash-out with a neutral solution.

Conclusions

We could demonstrate that after application of IL-1 and IL-6 on isolated human myocardium that these cytokines induce a dose-related reduction of shortening force, accompained with a reduction of the calcium level. After wash-out of the cytokines, an almost complete reversibility of the the alterations was observed in IL-6 but not IL-1. These data suggest that the proinflammatory cytokines IL-1 and IL-6 with their different reversibilities may possibly directly influence the mechanisms of the human myocardium.