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Autoinflammation – Eine klinische und genetische Herausforderung

Autoinflammation—A clinical and genetic challenge

Zusammenfassung

Die klinisch-rheumatologische Praxis ist in den letzten 2 Jahrzehnten mit einer stets steigenden Anzahl autoinflammatorischer Erkrankungen konfrontiert, deren immunologische Pathomechanismen aufgeklärt wurden und die sich teilweise klinisch gut einordnen lassen. Diente die gezielte genetische Diagnostik bislang der Bestätigung der klinischen Diagnose, so hat sich heute die genetische Sequenzierungstechnik verbessert. Die Hochdurchsatzsequenzierung z. B. durch Panelsequenzierung, Whole-Exom- und Whole-Genom-Sequenzierung ermöglicht einen völlig neuen diagnostischen Ansatz. Die Entscheidung zur klinischen und/oder genetischen Diagnosestellung ist damit zur täglichen Herausforderung geworden. In dieser Arbeit werden die klinischen, immunologischen und genetischen Aspekte der autoinflammatorischen Erkrankungen gegenübergestellt.

Abstract

In the last two decades clinical rheumatological practice has been confronted with a steadily increasing number of autoinflammatory diseases, the immunological pathomechanisms of which have been elucidated and in part can be clinically well classified. Whereas targeted genetic diagnostics previously served to confirm a clinically suspected diagnosis, genetic sequencing technology has much improved and enables a new diagnostic approach via high-throughput sequencing, e.g., panel sequencing, whole exome and whole genome sequencing. Thus, the decision to make a diagnosis clinically and/or genetically, has become a daily challenge. This article contrasts the clinical, immunological and genetic aspects of autoinflammatory diseases.

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G. Horneff: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung: MSD, Roche, Novartis. – Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: Pfizer, MSD, Lilly, SOBO, Novartis. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Kinderarzt, Chefarzt, Asklepios Klinik Sankt Augustin. C. Schütz: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: IIT Novartis: Studie zu Biomarkern (2019–2022), ERAPerMed TIPS: Studie zu SIRS im Kindesalter (2021–2024). – Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: SOBI Adboard 08.12.2020: „Overlaps in der Autoinflammation“. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Leiterin, Bereich Pädiatrische Immunologie, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden (seit 11/2018) | Mitgliedschaften: Steering Committee ESID Registry, Pharmakotherapie/Leitlinienkoordination der GKJR, AG Neugeborenenscreening der API, Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie API, Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR), European Society of Immunodeficiencies (ESID), Paediatric Rheumatology European Society (PRES). A. Rösen-Wolff: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: Deutsche Forschungsgemeinschaft Transregio 237 Teilprojekt B18. – Vortrag: Novartis Pharma Autoinflammations Workshop 2019 Frankfurt am Main. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Leiterin, Klinische Forschung, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden (seit 1994), Forschungsdekanin Medizinische Fakultät, TU Dresden (2015–2020), Prorektorin Forschung, TU Dresden (seit 8/2020) | Mitgliedschaft: Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie.

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M. Fleck, Bad Abbach

J. Grifka, Bad Abbach

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

In der Magnetresonanztomographie (MRT) eines 12-jährigen Patienten mit Akrozyanose, knotigen Hautveränderungen an den Fingern und leichter Thrombozytopenie werden eine Hirnatrophie und symmetrische Basalganglienverkalkungen dokumentiert. Welche Diagnose ist am wahrscheinlichsten?

Lupusenzephalitis

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Aicardi-Goutières-Syndrom

Defizienz der Adenosin-Deaminase 2 (DADA2)

COPA-Syndrom

Für welche der nachfolgenden autoinflammatorischen Erkrankungen ist die Angabe der Konsanguinität von Bedeutung, da sie autosomal-rezessiv vererbt wird?

Haploinsuffizienz(HA)20 – familiärer Morbus Behçet

Muckle-Wells-Syndrom

NOMID – „neonal-onset multisystemic inflammatory disease“

Hyper-Ig(Immunglobulin)D-Syndrom/Mevalonatkinasemangel

Familiäre Kälteurtikaria Typ 1

Bei Ihnen stellt sich ein 4‑jähriger Junge türkischer Herkunft vor. Es treten Fieberschübe in 4‑wöchigem Abstand auf. Die Episoden sind von zervikaler Lymphknotenschwellung und Aphthen, aber ohne Hautausschlag begleitet. Was ist die wahrscheinlichste Diagnose?

PFAPA(periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis)-Syndrom

Familiäres Mittelmeerfieber

Behçet-Syndrom

Muckle-Wells-Syndrom

TRAPS (TNF[Tumor-Nekrose-Faktor]-Rezeptor assoziiertes periodisches Syndrom)

Welche der nachfolgenden Erkrankungen werden zu den Interferonopathien gezählt?

Infantile Sarkoidose durch NOD2-Mutation

Muckle-Wells-Syndrom

„STING-associated vasculopathy of infancy“ (SAVI)

Defizienz der Adenosin-Deaminase 2 (DADA2)

PFAPA(periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis)-Syndrom

Ein 3‑jähriges Mädchen wird mit anhaltenden Fieberschüben, Dystrophie, knotigen Hautveränderungen an Armen, Beinen und Stamm bei erhöhten Entzündungsmarkern – Blutsenkungsgeschwindigkeit und CRP (C-reaktives Protein) – vorgestellt. Welches Vorgehen bezüglich genetischer Diagnostik ist anzuraten?

Untersuchung des MEFV(Mediterranean fever)-Gens

Keine genetische Untersuchung

Paneluntersuchung von mit Pannikulitis-assoziierten Gendefekten

Einzeldiagnostik des PSMB8(Proteasome subunit beta type-8)-Gens

Sequenzierung des NLRP3(NLR Family Pyrin Domain Containing 3)-Gens

Bei einem 15-jährigen männlichen Patienten werden Fieberschübe, Gelenkentzündungen und Livedo-artige Hautveränderungen beobachtet. Entzündungsmarker, BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit) und CRP (C-reaktives Protein) sind erhöht, Autoantikörper finden sich nicht. Anamnestisch wird der Verdacht auf eine transitorisch-ischämische Attacke erhoben. Welche genetische Diagnostik ist am ehesten sinnvoll?

MEFV(Mediterranean fever)-Gen

TNFRSF1A(TNF receptor superfamily member 1A)-Gen

NLRP3(NLR Family Pyrin Domain Containing 3)-Gen

TMEM173(Transmembrane Protein 173)-Gen

CECR1(cat eye syndrome chromosome region, candidate 1)-Gen

Welche der nachfolgenden Erkrankungen zählt zu den Inflammasomopathien?

CANDLE(chronische atypische neutrophile Dermatose mit Lipodystrophie und erhöhter Temperatur)-Syndrom

Muckle-Wells-Syndrom

„STING-associated vasculopathy of infancy“ (SAVI)

Defizienz der Adenosin-Deaminase 2 (DADA2)

COPA-Syndrom

Bei der infantilen Panarteriitis nodosa sind zerebrale Blutungen und zerebrale Ischämien (Stroke) besonders häufig. Welche Therapieoption erwies sich als protektiv?

Canakinumab

Colchicin

Tocilizumab

Rituximab

Adalimumab

Welche der folgenden autoinflammatorischen Erkrankungen wird autosomal-dominant vererbt?

Hyper-Ig(Immunglobulin)D-Syndrom (HIDS)

„Deficiency of the interleukin‑1 receptor antagonist“ (DIRA)

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

TNF(Tumor-Nekrose-Faktor)-Rezeptor assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)

Defizienz der Adenosin-Deaminase 2 (DADA2)

Bei einer pädiatrischen Patientin wurden bereits im frühen Säuglingsalter schuppende krustige Hautveränderungen, Schwellungen von Knochen und Gelenken und erhöhte Entzündungszeichen beobachtet. Welche der nachfolgenden Diagnosen ist am wahrscheinlichsten?

„Deficiency of the interleukin‑1 receptor antagonist“ (DIRA)

„Neonatal onset multiinflammatory disease“ (NOMID)

Infantile Sarkoidose

Infantile Panarteriitis nodosa

„STING-associated vasculopathy with onset in infancy“ (SAVI)

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Horneff, G., Schütz, C. & Rösen-Wolff, A. Autoinflammation – Eine klinische und genetische Herausforderung. Z Rheumatol (2021). https://doi.org/10.1007/s00393-021-01076-2

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  • Panel-Sequenzierung
  • Whole-Exom-Sequenzierung
  • Whole-Genom-Sequenzierung
  • Hochdurchsatzsequenzierung

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  • Panel sequencing
  • Whole exome sequencing
  • Whole genome sequencing
  • High-throughput sequencing