Zeitschrift für Rheumatologie

, Volume 76, Supplement 3, pp 77–104 | Cite as

S1-Leitlinie Diagnostik und Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden

  • Jan Henrik Schirmer
  • Peer M. Aries
  • Kirsten de Groot
  • Bernhard Hellmich
  • Julia U. Holle
  • Christian Kneitz
  • Ina Kötter
  • Peter Lamprecht
  • Ulf Müller-Ladner
  • Eva Reinhold-Keller
  • Christof Specker
  • Michael Zänker
  • Frank Moosig
Leitlinien
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S1 guidelines Diagnostics and treatment of ANCA-associated vasculitis

Infobox Besonderer Hinweis

Die Medizin unterliegt einer fortlaufenden Entwicklung. Die dargestellten Angaben und Empfehlungen können stets nur den durch die Literaturrecherche abgedeckten Zeitraum berücksichtigen. Alle Empfehlungen wurden mit größtmöglicher Sorgfalt erstellt.

Die Verantwortung für die Prüfung der Korrektheit insbesondere von Medikation und Dosierungen, sowie jeglicher diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen und die Anwendbarkeit auf den Einzelfall bleibt beim Benutzer der Leitlinie.

Einleitung

Die Autoren dieser Leitlinie sind vom Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) beauftragt worden, erstmals deutsche Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie von systemischen Vaskulitiden zu erstellen. Die hier vorliegende Leitlinie beschränkt sich zunächst auf die mit antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziierten Vaskulitiden (AAV). Zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden zählen die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, ehemals Wegener-Granulomatose), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, ehemals Churg-Strauss-Syndrom).

Zum jetzigen Zeitpunkt existieren keine konsentierten Diagnosekriterien für die AAV. Die nomenklatorische Gliederung der Erkrankungen erfolgt nach der revidierten Nomenklatur der Chapel-Hill-Konsensus-Konferenz (CHCC) von 2012 [109]. Den AAV gemeinsam sind das Vorliegen einer nekrotisierenden Vaskulitis kleiner und mittelgroßer Gefäße und die Assoziation mit ANCA. Die Definitionen von AAV, GPA, MPA und EGPA sind in Tab. 1 dargestellt.
Tab. 1

Definitionen der ANCA-assoziierten Vaskulitiden. (Nach [109])

AAV

Nekrotisierende Vaskulitis mit wenig oder keinen Immunkomplexablagerungen, prädominant kleine Gefäße (z. B. Kapillaren, Venolen, Arteriolen und kleine Arterien) betreffend, assoziiert mit Myeloperoxidase (MPO)-ANCA oder Proteinase 3 (PR3)-ANCA. Nicht alle Patienten haben ANCA. Durch ein Präfix wird die ANCA-Spezifität angegeben, z. B. PR3-ANCA, MPO-ANCA, ANCA-negativ.

GPA

Nekrotisierende granulomatöse Entzündung, die meistens die oberen und unteren Atemwege betrifft, und nekrotisierende Vaskulitis, die kleine bis mittelgroße Gefäße (z. B. Kapillaren, Venolen, Arteriolen, Arterien und Venen) betrifft. Nekrotisierende Glomerulonephritis ist häufig.

MPA

Nekrotisierende Vaskulitis mit wenig oder ohne Immunkomplexablagerungen, hauptsächlich kleine Gefäße betreffend (z. B. Kapillaren, Venolen oder Arteriolen). Nekrotisierende Arteriitis, die kleine und mittelgroße Arterien betrifft, kann vorkommen. Nekrotisierende Glomerulonephritis ist sehr häufig. Pulmonale Kapillaritis tritt häufig auf. Granulomatöse Entzündung kommt nicht vor.

EGPA

Eosinophilenreiche und nekrotisierende granulomatöse Entzündung, die häufig die Atemwege betrifft, und nekrotisierende Vaskulitis, die prädominant kleine bis mittelgroße Gefäße betrifft und assoziiert mit Asthma und Eosinophilie. ANCA treten häufiger auf, wenn eine Glomerulonephritis vorhanden ist.

AAV ANCA-assoziierte Vaskulitis, ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, EGPA eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis GPA Granulomatose mit Polyangiitis, MPA mikroskopische Polyangiitis, MPO Myeloperoxidase, PR3 Proteinase 3

Weitere etablierte Kriterien zur Einteilung der AAV, die primär der Klassifikation in Studien dienen, sind die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) für GPA [133] und EGPA [145], die jedoch die MPA noch nicht berücksichtigen. Die Entität MPA wurde durch die CHCC-Nomenklatur von 1994 [108] eingeführt. Für die EGPA existieren zusätzlich die sog. Lanham-Kriterien [132]. Der European-Medicines-Agency-Algorithmus [255] grenzt alle 3 AAV-Diagnosen voneinander ab. Die Assoziation mit ANCA ging in die ACR- und Lanham-Kriterien und die ursprüngliche CHCC-Nomenklatur von 1994 noch nicht ein, was einem zum Zeitpunkt des Erscheinens noch geringeren wissenschaftlichen Kenntnisstand geschuldet ist.

Grundlage dieser Leitlinie war eine aktuelle Literaturrecherche (s. Anhang: Methoden). Zudem wurden bereits publizierte Empfehlungen berücksichtigt [168, 175]. Basierend auf den Ergebnissen der Literatursuche, wurden in einem Konsensprozess zu vorab festgelegten Themenkomplexen die entnommenen Empfehlungen formuliert, und der Grad der Zustimmung unter den Autoren wurde ermittelt.

Patientenzielgruppe.

Diese Leitlinie gilt für an AAV erkrankte erwachsene Patienten. Daten zur AAV des Kindesalters wurden bei der Erstellung nicht berücksichtigt.

Anwenderzielgruppe.

Diese Leitlinie richtet sich an alle Ärzte, die Patienten mit AAV betreuen.

Übergeordnete Empfehlungen

Übergeordnete Empfehlung

A. Diagnostik und Therapie der AAV sollten durch ein interdisziplinäres Team an einem in der Behandlung der AAV erfahrenen Zentrum erfolgen, in der Regel koordiniert durch einen internistischen Rheumatologen. (IV, B)

Alle Erkrankungen aus der Gruppe der AAV gehören per Definition zu den seltenen Erkrankungen. Die Prävalenz beträgt ca. 150 (GPA: 58–98, MPA: 9–28, EGPA: 7–24)/Mio., die Inzidenz ca. 12 (GPA: 6–12, MPA: 2–3, EGPA: 0–2)/Mio./Jahr für AAV in Deutschland [83]. Dementsprechend ist die Akkumulation von Erfahrung in der Diagnostik und Therapie der AAV an die Konzentration dieser Patienten in Zentren gebunden. Mono- und multizentrische Kohorten belegen eine kontinuierliche Verbesserung der Prognose quo ad vitam [93, 192, 248]. In jüngerer Zeit konnte eine Lebenserwartung, die sich nicht signifikant von der der Allgemeinbevölkerung unterschied, bei einem Großteil der AAV-Patienten unter Behandlung durch spezialisierte Zentren erreicht und nachgewiesen werden [93, 164, 205]. Aus vergleichbaren Zeiträumen und unter ähnlichen (teils jedoch älteren) Therapiestandards gewonnene Daten zeigen ebenso wie historische Daten bei dezentraler Behandlung eine nach wie vor gesteigerte Mortalität gegenüber der Normalbevölkerung [1, 53, 55, 146]. Einschränkend muss angemerkt werden, dass die Vergleichbarkeit mit den Daten aus klinischen Studien durch ein in der Regel dort schwerer erkranktes Patientenkollektiv limitiert ist [180]. Da die Vorteile komplexer, interdisziplinärer Behandlungsstrategien und einer Zentrumsbehandlung nicht in kontrollierten Studien untersucht wurden, erreicht diese Empfehlung trotz ihrer Plausibilität kein hohes Evidenzniveau. Ein auf die Therapie von Vaskulitiden spezialisiertes Zentrum sollte ein strukturiertes interdisziplinäres Netzwerk an in der Diagnostik und Therapie von Vaskulitiden erfahrenen Experten aus für die Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen relevanten Disziplinen (Dermatologie, HNO, Nephrologie, Neurologie, Ophthalmologie, Pathologie, Pneumologie, Radiologie, Rheumatologie u. a.) vorhalten. Darüber hinaus sind die Möglichkeit zur Therapie im Rahmen von Studien und strukturierte Patientenschulungen wünschenswert. Eine Fallzahl, ab der ein Zentrum als erfahren in der Behandlung der AAV gelten kann und ab der die entsprechenden Vorteile zum Tragen kommen, kann nicht angegeben werden.

Übergeordnete Empfehlung

B. Diagnostische und therapeutische Entscheidungen sollten unter Einbeziehung der Patienten getroffen werden. (IV, B)

C. Behandlungsziel ist die Verringerung der Mortalität, die Vermeidung von Langzeitschäden und die Steigerung bzw. der Erhalt von Lebensqualität. (IV, B)

Die Einbeziehung der Patienten in therapeutische und diagnostische Entscheidungen führt zu einer besseren Compliance und Adhärenz und damit insgesamt zu einer besseren Prognose und besserem Therapieerfolg. Zur Umsetzung dieser Vorgehensweise ist die gründliche Information der Patienten, im Idealfall eine strukturierte Schulung zu klinischem Bild, Diagnostik, Therapie und Prognose eine notwendige Voraussetzung. Die Patientensicht gewinnt in Studien zu Recht zunehmend an Bedeutung, sodass sog. „patient reported outcomes“, v. a. solche, die die Lebensqualität betreffen, berücksichtigt und erfasst werden sollten [3, 12, 25, 238].

Spezifische Empfehlungen

Diagnostik

Empfehlung

1. Bei klinischem Verdacht auf eine ANCA-assoziierte Vaskulitis sollte die notwendige Diagnostik, einschließlich einer ANCA-Testung, rasch erfolgen. (IV, B)

Die AAV können rasch progredient verlaufen und binnen kurzer Zeit zu schweren chronischen Organschäden (z. B. terminales Nierenversagen, schwere alveoläre Hämorrhagie, irreversible Schädigung peripherer Nerven) oder zum Tod führen [1, 6]. Um frühzeitig eine gezielte Therapie einleiten zu können, sollte bei Verdacht auf eine AAV die notwendige Diagnostik umgehend erfolgen. Insbesondere die ANCA-Testung (optimal innerhalb von 24 h) liefert aufgrund ihrer hohen Sensitivität (geringer bei EGPA) und Spezifität häufig den entscheidenden diagnostischen Hinweis.

Nach den aktuell noch gültigen Empfehlungen [203, 204] sollte eine Immunfluoreszenztestung (IFT) auf Ethanol- und Formalin-fixierten Neutrophilen, kombiniert mit einem antigenspezifischen Test für Proteinase 3 (PR3)-ANCA (in der Regel zytoplasmatisches Fluoreszenzmuster im IFT) und für Myeloperoxidase (MPO)-ANCA (in der Regel perinukleäres/nukleäres Fluoreszenzmuster im IFT) durchgeführt werden [69]. Als antigenspezifische Tests werden in der Regel ELISA („enzyme-linked immunosorbent assay“)-Testverfahren eingesetzt, wobei wegen höherer Spezifität und Sensitivität Tests der neueren Generation bevorzugt werden sollten [78, 95, 188]. Die kommerziell verfügbaren Tests unterscheiden sich hierin zum Teil erheblich [91]. In Verdachtsfällen kann zudem eine Testung auf ANCA gegen humane Leukozytenelastase (HLE) sinnvoll sein, da diese mit dem Gebrauch von Kokain assoziiert sind und Kokainabusus zu vaskulitisartigen Krankheitsbildern führen kann [257]. Die Testung weiterer ANCA-Subspezifitäten ist nur in Ausnahmefällen sinnvoll und spielt in der Routinediagnostik der AAV keine Rolle. Differenzialdiagnostisch sind medikamentös induzierte und bei Infektionen (z. B. subakute bakterielle Endokarditis) oder anderen Erkrankungen (z. B. chronisch entzündliche Darmerkrankungen) vorkommende ANCA zu berücksichtigen [141, 210]. PR3-ANCA sind stark suggestiv für das Vorliegen einer GPA, während MPO-ANCA (obwohl weniger sensitiv) häufig mit der MPA und der EGPA assoziiert sind. Obwohl hoch suggestiv, ist ein ANCA-Nachweis weder zu 100 % spezifisch für das Vorhandensein einer AAV, noch schließt ein negativer ANCA-Test die Erkrankungen mit letzter Sicherheit aus. Ein ANCA-Nachweis gelingt bei lokalisierter (auf die oberen Atemwege beschränkter) GPA (<50 %) und der EGPA (ca. 40 %) seltener [79, 92, 201].

Empfehlung

2. Eine histologische Sicherung der Diagnose durch eine Biopsie klinisch betroffener Organe sollte angestrebt werden. (IV, B)

Für die AAV bestehen bisher keine konsentierten Diagnosekriterien. Zur Anwendung der bestehenden Nomenklatur bzw. Klassifikationskriterien ist häufig die Eingangsvoraussetzung der Nachweis einer Vaskulitis. Dieser sollte histologisch aus Biopsien klinisch betroffener Organe erfolgen.

Biopsien aus dem HNO-Trakt sind mit relativ wenig invasiven Verfahren zugänglich. Sie weisen jedoch häufig unspezifische chronisch entzündliche Veränderungen auf [40]. Nierenbiopsien liefern dagegen eine hohe diagnostische Ausbeute mit spezifischen Veränderungen (nekrotisierende Glomerulonephritis 85 %, Halbmondbildung 92 %) [2]. Die Ergebnisse der Nierenbiopsie haben zudem einen prognostischen Wert, da aktuell entzündliche (und therapeutische beeinflussbare) Veränderungen von bereits eingetretenen irreversiblen Schäden differenziert werden können, was Einfluss auf die Wahl der Therapie haben kann [13, 75, 89, 134, 136, 233, 245]. Ebenso können Nierenfunktionseinschränkungen durch andere Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus oder arterielle Hypertonie abgegrenzt werden.

Hautbiopsien können mit geringem Aufwand gewonnen werden. Die aus Hautbiopsien bei AAV am häufigsten nachweisbare leukozytoklastische Vaskulitis allein ist jedoch wenig spezifisch und kann eine Vielzahl von Ursachen haben [24, 38].

Der Gastrointestinaltrakt sowie Lunge und Bronchien sind endoskopisch für Biopsien leicht zugänglich. Endoskopisch gewonnene transbronchiale Biopsien weisen eine eher geringe (12–67 %), Biopsien aus endobronchialen Läsionen oder Ulzera dagegen eine hohe diagnostische Ausbeute auf [208]. Aus Lungenrundherden können zudem auch CT-gesteuert oder operativ Biopsien entnommen werden. Die diagnostische Ausbeute chirurgisch gewonnener Biopsien ist deutlich höher als die der transbronchialen Biopsien [240].

Nervenbiopsien sind bei neu aufgetretener (Schwerpunkt‑)Polyneuropathie ebenfalls möglich. Eine zusätzliche Muskelbiopsie erhöht die Sensitivität der Biopsie [247].

Sollte eine Biopsie nicht möglich oder diagnostisch nicht wegweisend sein, können klinische Surrogatparameter zur Stützung der klinischen Verdachtsdiagnose einer Vaskulitis kleiner und mittelgroßer Gefäße herangezogen werden. Als solche werden eine alveoläre Hämorrhagie, ein nephritisches Urinsediment, eine palpable Purpura und eine Schwerpunktpolyneuropathie/Mononeuritis multiplex angesehen.

Eine Sonderstellung nimmt die lokalisierte Form der GPA ein [92]. In diesen Fällen ist der Nachweis der klassischen histomorphologischen Trias (granulomatöse Entzündung, landkartenartige Nekrose, Vaskulitis) selten. Mehrheitlich sind jedoch auch bei der lokalisierten GPA 1 oder 2 der histopathologischen GPA-Kriterien erfüllt [40, 92].

In unklaren Fällen sollte die Mitbeurteilung durch eine Referenzpathologie angestrebt werden.

Insgesamt sollte die histologische Diagnosesicherung nicht zu einem verzögerten Therapiebeginn führen, d. h. bei entsprechender Befundkonstellation sollte auch vor Verfügbarkeit des Pathologiebefundes eine Glukokortikoidtherapie begonnen werden.

Empfehlung

3. Entsprechend der klinischen Symptomatik sollten eine systematische Ausbreitungsdiagnostik und Aktivitätsbestimmung erfolgen. (IV, B)

4. Die Stadien- und Aktivitätsbestimmung sollten regelmäßig wiederholt werden, wobei im Verlauf auch chronische Langzeitschäden erfasst werden sollten. (IV, B)

Bei den AAV handelt es sich um systemische Erkrankungen, sodass potenziell jedes Organsystem betroffen sein kann. Zur Erfassung der Krankheitsausdehnung und Aktivität sind daher umfassende Untersuchungen notwendig. Die Diagnostik sollte sich am „Birmingham Vasculitis Activity Score“ (BVAS) [51] orientieren. Bei der Festlegung der Therapie soll die Stadieneinteilung der European Vasculitis Society (EUVAS, Tab. 2) berücksichtigt werden [79].
Tab. 2

Stadieneinteilung der ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV) nach Empfehlungen der European Vasculitis Society (EUVAS). (Mod. nach [79])

Klinische Subgruppe

Systemische Vaskulitis außerhalb von HNO-Trakt und Lunge

Organfunktion bedroht

Andere Definitionen

Serumkreatinin

Lokalisiert

Nein

Nein

Keine konstitutionellen Symptome, ANCA oft negativ

<120 μmol/l

<1,4 mg/dl

Frühsystemisch

Ja

Nein

Konstitutionelle Symptome, ANCA positiv oder negativ

<120 μmol/l

<1,4 mg/dl

Generalisiert

Ja

Ja

ANCA positiv

<500 μmol/l

<5,8 mg/dl

Schwer

Ja

Organversagen

ANCA positiv

≥500 μmol/l

≥5,8 mg/dl

Refraktär

Ja

Ja

Refraktär auf Standardtherapie

Jedes

ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper

Für die initiale Diagnostik sind die empfohlenen Basisuntersuchungen:
  • vollständige körperliche Untersuchung einschließlich klinisch neurologischer Untersuchung;

  • Labor:
    • Differenzialblutbild,

    • C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG),

    • Kreatinin (glomeruläre Filtrationsrate [GFR]), Harnstoff,

    • Elektrolyte,

    • Gamma-Glutamyl-Transferase (γ-GT), Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Kreatinkinase (CK), Laktatdehydrogenase (LDH),

    • Urinstatus und -sediment,

    • ANCA-IFT und ANCA-ELISA bzw. ANCA-Zielantigen-spezifischer Test (s. oben);

  • Elektrokardiogramm (EKG);

  • Echokardiographie;

  • Thoraxröntgenaufnahme in 2 Ebenen;

  • Lungenfunktionsuntersuchung einschließlich Bodyplethysmographie und Bestimmung der Diffusionskapazität;

  • Abdomensonographie;

  • kranielle Magnetresonanztomographie inklusive Abbildung von Nasennebenhöhlen und Orbitae (mindestens bei Verdacht auf GPA).

Die erweiterte Diagnostik richtet sich nach den initialen Befunden und der klinischen Symptomatik sowie den in Betracht zu ziehenden Differenzialdiagnosen, wobei im Sinne einer vollständigen Ausbreitungsdiagnostik jedem Symptom nachgegangen werden sollte (Tab. 3).
Tab. 3

Empfehlung einer individuellen erweiterten Diagnostik bei ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik

Symptom/Befund

Diagnostik

Nierenfunktionseinschränkung (erhöhtes Kreatinin), Mikrohämaturie, Proteinurie, sonographisch auffällige Nieren

Protein/Kreatinin-Ratio im Urin oder 24-h-Sammelurin zur Bestimmung der Eiweißausscheidung und der Kreatinin-Clearance, mikroskopische Untersuchung des Urinsediments auf dysmorphe Erythrozyten/Akanthozyten; Nierenbiopsie

Purpura, Ulzera

Dermatologische Untersuchung, ggf. Hautbiopsie

Dysästhesien, Parästhesien, Paresen

Neurologische Untersuchung einschließlich elektrophysiologischer Untersuchungen, ggf. Nervenbiopsie

Kopfschmerzen, Meningismus, zentralnervöse Störungen

MRT, neurologische Untersuchung

Lumbalpunktion bei Verdacht auf zerebrale Vaskulitis

Blutiges Nasensekret, Borkenbildung der Nase, Schmerzen des Gesichtsschädels, Ohrenschmerzen, Hörminderung, Schwindel, Mastoidschmerzen, behinderte Nasenatmung, Geruchsstörungen

MRT, ggf. NNH-CT

HNO-ärztliche Untersuchung einschließlich Audiometrie, ggf. Biopsie der Nasenschleimhaut

Sehstörungen, Schmerzen der Augen, Rötung der Augen, Protrusio bulbi

MRT

Augenärztliche Mitbeurteilung

Dyspnoe, Infiltrate oder Rundherde in der Thoraxröntgenaufnahme, Bluthusten, andere Hinweise auf alveoläre Hämorrhagie (erhöhte CO-Diffusionskapazität, Blutungsanämie)

Computertomographie des Thorax

Bronchoskopie einschließlich BAL, ggf. Biopsie der Bronchialschleimhaut, ggf. transbronchiale Biopsie

Dyspnoe, Ödeme, pathologisches EKG, Zeichen der Herzinsuffizienz, Palpitationen, erhöhte CK

Echokardiographie

NT-Pro-BNP-Bestimmung, CK-MB-Bestimmung, Troponinbestimmung

Langzeit-EKG

Ggf. Kardio-MRT

Ggf. Herzkatheteruntersuchung mit Myokardbiopsie

Bauchschmerzen (z. B. Claudicatio abdominalis), (blutiger) Durchfall, sonographische Auffälligkeiten des Darms

Abdomensonographie, Koloskopie, ggf. Biopsie der Darmschleimhaut

Gastroskopie, ggf. Biopsie der Magenschleimhaut

ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, EKG Elektrokardiogramm, CO Kohlenstoffmonoxid, MRT Magnetresonanztomographie, NNH-CT Nasennebenhöhlen-Computertomographie, BAL Bronchoalveoläre Lavage, CK Kreatinkinase, NT-pro-BNP „N-terminales pro brain natriuretic peptide“, CK-MB Kreatinkinase-MB („muscle brain“) Isoenzym

Die aufgezählten Untersuchungen müssen in Einzelfällen um weitere Diagnostik ergänzt werden. Dies kann die Einbeziehung anderer Fachgebiete erfordern. Zusätzliche Untersuchungen, die der Differenzialdiagnostik dienen, sind hier nicht ausführlich dargestellt, müssen aber selbstverständlich berücksichtigt werden. Multiple Vaskulitisformen anderer Genese, insbesondere infektassoziierte, paraneoplastische und medikamenteninduzierte, sollten neben anderen idiopathischen Vaskulitiden, Vaskulitiden bei anderen Systemerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes) und vaskulitisähnlichen Krankheitsbildern differenzialdiagnostisch von den AAV abgegrenzt werden. Hierzu sind je nach klinischem Bild im Rahmen einer individuellen Differenzialdiagnostik häufig erweiterte immunserologische (z. B. ANA, Basalmembran-AK [Antikörper], Rheumafaktor, Komplementfaktor C3 und 4) und infektiologische Testungen (z. B. Blutkulturen, Virusserologien) sowie ggf. Tumorausschlussdiagnostik angezeigt. Orientierend kann hierzu z. B. auch die CHCC-Nomenklatur systemischer Vaskulitiden (Tab. 4) berücksichtigt werden.
Tab. 4

Nomenklatur systemischer Vaskulitiden. (Nach [109])

Großgefäßvaskulitis

Takayasu-Arteriitis

Riesenzellarteriitis

Vaskulitis mittelgroßer Gefäße

Polyarteriitis nodosa

Kawasaki-Syndrom

Kleingefäßvaskulitis

ANCA-assoziierte Vaskulitiden:

GPA

MPA

EGPA

Immunkomplexvaskulitiden:

Anti-glomeruläre Basalmembran-Erkrankung (Goodpasture-Syndrom)

Kryoglobulinämische Vaskulitis

IgA-Vaskulitis (Purpura Schönlein-Henoch)

Hypokomplementämische urtikarielle Vaskulitis (Anti-C1q-Vaskulitis)

Vaskulitis mit Befall von Gefäßen variabler Größe

Morbus Behçet

Cogan-Syndrom

Einzelorganvaskulitis

Kutane leukozytoklastische Angiitis

Kutane Arteriitis

Primäre Angiitis des Zentralnervensystems

Isolierte Aortitis

Andere

Vaskulitis assoziiert mit systemischen Erkrankungen

Vaskulitis bei systemischem Lupus erythematodes

Rheumatoide Vaskulitis

Vaskulitis bei Sarkoidose

Andere

Vaskulitis assoziiert mit möglicher Ätiologie

Hepatitis-C-Virus-assoziierte kryoglobulinämische Vaskulitis

Hepatitis-B-Virus-assoziierte Vaskulitis

Syphilis-assoziierte Aortitis

Medikamentenassoziierte Immunkomplexvaskulitis

Medikamentenassoziierte ANCA-assoziierte Vaskulitis

Malignomassoziierte Vaskulitis

Andere

ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, EGPA eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis GPA Granulomatose mit Polyangiitis, MPA mikroskopische Polyangiitis

Zur Erfassung der Krankheitsaktivität hat sich international der evaluierte „Birmingham Vasculitis Activity Score“ (BVAS) durchgesetzt (aktuelle Version BVAS 3) [51]. Obwohl primär als Instrument für Studien entwickelt, sollte dieser bei der Aktivitätsbeurteilung regelhaft angegeben werden, da so eine Standardisierung und Vergleichbarkeit ermöglicht werden [153]. Zudem beziehen sich die Definitionen der Krankheitsaktivität zum Teil auf diesen Score.

Die Krankheitsausdehnung kann deskriptiv erfasst werden, wobei sich die ELK(ear, nose, throat/upper airway; lung; kidney)-Klassifikation [39] bzw. der Disease Extent Index (DEI) [58] zur Kennzeichnung der betroffenen Organsysteme bewährt haben.

Nach Abschluss der Diagnostik sollte die Klassifikation als GPA, MPA oder EGPA vorgenommen werden. Die Diagnose sollte gemeinsam mit der ANCA-Spezifität (PR3 oder MPO, bei negativem ELISA ggf. nur Fluoreszenzmuster aus der IFT) und dem Krankheitsstadium (Tab. 2) angegeben werden. ANCA-negative Verläufe können insbesondere bei der EGPA vorkommen, sie unterscheiden sich auch klinisch von ANCA-positiven EGPA-Verläufen [216].

Für Patienten mit AAV ist eine kontinuierliche Betreuung erforderlich. Nach der initialen Diagnostik und Therapie sollte bei unkompliziertem Verlauf eine umfassende Reevaluation nach Abschluss der Induktionstherapie und vor der Umstellung auf eine Erhaltungstherapie erfolgen. Bei schwerer Erkrankung, Komplikationen, neuen Symptomen oder refraktärem Verlauf sollte eine frühere Reevaluation durchgeführt werden. Die diagnostischen Maßnahmen sollten dabei die Basisdiagnostik, wie oben dargestellt, sowie die erneute Beurteilung der initial erhobenen pathologischen Befunde beinhalten. Sofern neue Symptome aufgetreten sind, ist diesbezüglich eine erweiterte Diagnostik, wie oben dargestellt, anzustreben. Zudem sollten mögliche therapieassoziierte Nebenwirkungen kontinuierlich überwacht und erfasst werden.

Zur Erfassung sowohl krankheitsbedingter als auch therapieassoziierter chronischer Schäden sollte der Vasculitis Damage Index (VDI) [44] als evaluierter Score genutzt werden.

Auch in der Phase der remissionserhaltenden Therapie sollten regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen bei einem internistischen Rheumatologen erfolgen. Die Intervalle der Kontrollbesuche richten sich nach Krankheitsaktivität und Stadium sowie der Intensität der Therapie. Darüber hinaus sollten unter Therapie mit immunsuppressiven Medikamenten regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen gemäß den Empfehlungen der DGRh erfolgen.

Remissionsinduktion

Empfehlung

5. In organ- oder lebensbedrohlichen Erkrankungsstadien soll eine Remissionsinduktion mit Cyclophosphamid (GPA, MPA, EGPA) oder Rituximab (GPA, MPA) erfolgen. (Ib, A)

6. Die Induktionstherapie sollte initial hoch dosierte Glukokortikoide (GC) enthalten (1 mg/kgKG Prednisolonäquivalent/Tag, maximal 80 mg). (III, B)

Ein rascher Beginn der immunsuppressiven Therapie ist bei aktiver Erkrankung notwendig, um potenziell lebens- oder organfunktionsbedrohende akute sowie chronische Organschädigungen behandeln oder verhindern zu können.

Die meisten in die Studien der AAV eingeschlossenen Patienten litten an GPA oder MPA. Zur Behandlung der EGPA ist die Evidenz oft schlechter, die Therapie erfolgt daher nicht selten aufgrund einer Extrapolation der Erkenntnisse über GPA und MPA auf die EGPA. Die Abb. 1 stellt schematisch die der Standardtherapie zugrunde liegenden Konzepte dar.
Abb. 1

Therapiealgorithmus der ANCA (antineutrophile zytoplasmatische Antikörper)-assoziierten Vaskulitis (AAV). Schematische Darstellung der Grundprinzipien der AAV-Therapie. AAV ANCA-assoziierte Vaskulitis AZA Azathioprin, CYC Cyclophosphamid, GC Glukokortikoide, Krea Kreatinin, MTX Methotrexat, RTX Rituximab

Eine immunsuppressive Therapie reduziert die Mortalität der AAV [66, 89]. In organ- oder lebensbedrohenden Erkrankungsstadien soll eine Induktionstherapie mit Cyclophosphamid (CYC) oder Rituximab (RTX) erfolgen (RTX ist derzeit ausschließlich für die GPA und MPA zugelassen).

Die Induktionstherapie sollte initial hoch dosierte GC enthalten (1 mg/kgKG Prednisolonäquivalent/Tag, maximal 80 mg). Die Kombination aus hoch dosierten GC mit einer remissionsinduzierenden Substanz ist in der Behandlung der AAV etabliert und wurde auch in den verfügbaren randomisiert kontrollierten Studien in der Regel in dieser Dosierung verwendet [45, 59, 60, 85, 86, 103, 106, 111, 173, 226].

Bei Erstdiagnose konnte für die Behandlung von GPA und MPA eine gleich gute Wirksamkeit von CYC (sowohl kontinuierliche orale als auch i. v.-Pulstherapie) verglichen mit RTX bei etwa gleicher Verträglichkeit nachgewiesen werden [111, 226]. Auch bei längerer Beobachtungsdauer der Patienten in den zulassungsrelevanten Studien für RTX ergibt sich kein Sicherheitsvorteil für eine der beiden Substanzen [112, 218]. Subgruppenanalysen der RAVE-Studie zeigten bei Patienten im Rezidiv einer AAV, anders als bei solchen mit erstdiagnostizierter Erkrankung, ein besseres Therapieansprechen auf RTX im Vergleich zu CYC, gefolgt von Azathioprin (AZA) mit einer signifikanten Überlegenheit von RTX über einen Zeitraum von 12 Monaten [218, 226].

In einer retrospektiven Auswertung dieser Daten wurde darüber hinaus ein besseres Ansprechen von PR3-ANCA-positiven Patienten auf RTX, verglichen mit CYC (gefolgt von AZA) beschrieben, der sich in einem höheren Prozentsatz von Patienten, die nach 6 Monaten eine Remission erreicht haben, ausdrückt. Patienten mit PR3-ANCA, die unter einem rezidivierenden Krankheitsverlauf litten, befanden sich auch nach 18 Monaten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit in Remission, wenn sie mit RTX statt CYC und AZA behandelt worden waren [244].

Langzeitdaten zum Einsatz von RTX über diesen Zeitraum hinaus liegen aber noch nicht in ausreichendem Umfang vor. Ebenso sind (trotz erster Studien hierzu) aktuell keine weiteren Biomarker für den klinischen Alltag verfügbar, die einen prädiktiven Wert für ein besseres Ansprechen auf CYC oder RTX haben [171]. Diesbezüglich können eindeutige evidenzbasierte Empfehlung zur Frage, welche Patienten vorrangig mit welchem Medikament behandelt werden sollten, nicht endgültig getroffen werden. Für die EGPA ist die Therapie mit RTX weniger gut untersucht und nicht zugelassen. Es gibt aber Hinweise auf eine Wirksamkeit auch bei (insbesondere ANCA-positiver oder mit einer Glomerulonephritis einhergehender) EGPA [26, 161, 174, 237].

RTX sollte bei folgenden Patientengruppen bevorzugt erwogen werden:
  • Junge Patienten, bei denen der Erhalt der Fertilität eine größere Bedeutung hat.

    Unter einer CYC-Therapie kann es zu einer Verminderung der Fertilität oder Infertilität bei Männern und Frauen kommen [32, 147]. Wenn auch diesbezüglich umfangreichere Daten nicht vorliegen, so ist doch aufgrund des Wirkmechanismus davon auszugehen, dass dies unter RTX nicht der Fall ist und dass somit unter einer RTX-Induktionstherapie mit höherer Wahrscheinlichkeit ein Erhalt der Fertilität erreicht werden kann [81].

  • Patienten mit Kontraindikationen oder Unverträglichkeit für CYC.

    Da die meisten Patienten in der Primärtherapie noch nicht CYC exponiert gewesen sein dürften, sind Unverträglichkeiten zumeist nicht bekannt. Sollten CYC-Unverträglichkeiten bestehen, so wäre ein Wechsel auf eine Induktion mit RTX möglich. Je nach Ausprägung der Unverträglichkeit sollte dieser Schritt jedoch sorgfältig erwogen werden, da die Sequenz aus CYC und RTX sich als nebenwirkungsträchtiger erwiesen hat als die jeweiligen Therapien allein [41]. Kontraindikationen für eine CYC-Therapie sind u. a. eine eingeschränkte Knochenmarkreserve (z. B. Myelosuppression oder frühere Bestrahlung des Knochenmarks), Harnabflussstörungen und sterile Zystitiden.

Eine remissionsinduzierende Therapie mit RTX soll entsprechend der Zulassung in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) i. v. 4‑mal in wöchentlichen Abständen durchgeführt werden. (Die für die rheumatoide Arthritis übliche Dosierung von 2‑mal 1000 mg im Abstand von 14 Tagen scheint nach retrospektiven Daten ähnlich effektiv zu sein [11]. Auch für eine einzelne RTX-Gabe zur Remissionsinduktion bei AAV liegt eine Fallserie vor [242].)

Die Therapie mit CYC kann prinzipiell als tägliche orale Dauertherapie oder als i. v.-Pulstherapie durchgeführt werden. Die i. v.-Therapie ist bei im Vergleich zur Dauertherapie geringeren Kumulativdosen gleich effektiv bezüglich der Induktion von Remissionen [60, 65, 74]. Nach Induktion mit oraler Dauertherapie kommt es im Vergleich zur i. v.-Therapie zu weniger Rezidiven (möglicherweise bedingt durch die geringere kumulative CYC-Dosis bei i. v.-Therapie) [43, 65, 71]. Die erhöhte Rezidivrate nach Induktion mit i. v.-CYC geht aber nicht mit einer Steigerung von Mortalität oder chronischer Nierenschädigung einher [71]. Eine höhere kumulative CYC-Dosis geht jedoch mit einer Steigerung CYC-assoziierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen (nachgewiesen z. B. für Leukämien, urotoxische Komplikationen inklusive Urothelkarzinomen und andere Malignome) einher, insbesondere das durch CYC bereits bestehende Risiko urotoxischer Komplikationen ist bei kontinuierlicher oraler CYC-Gabe zusätzlich erhöht [46, 61, 125, 189]. Die i. v.-CYC-Therapie soll daher im Regelfall gegenüber der oralen Dauertherapie bevorzugt werden. Die i. v.-Standarddosierung ist 15 mg/kgKG, jedoch maximal 1200 mg pro Infusion und bei oraler CYC-Therapie 2 mg/kgKG, jedoch maximal 200 mg/Tag.

Üblicherweise werden zunächst 6 CYC-Infusionen verabreicht, die zweite und dritte Gabe im Abstand von je 2 Wochen, die weiteren 3 Infusionen im Abstand von je 3 Wochen (CYCLOPS-Protokoll). Längere Dosisintervalle sind weniger gut untersucht, sodass hier die Gleichwertigkeit zur oralen Dauertherapie unsicherer ist. Bei Ansprechen auf CYC ohne Erreichen einer kompletten Remission, definiert als Fehlen jedweder Krankheitsaktivität bei einer Prednisolondosis von ≤7,5 mg, sollte die Gabe weiterer CYC-Infusionen in Erwägung gezogen werden (z. B. insgesamt 9 bis 12 Gaben). Eine Reduktion der CYC-Dosis sollte zur Reduktion von Komplikationen bei eingeschränkter Nierenfunktion und höherem Lebensalter erfolgen. Die Tab. 5 stellt das in der CYCLOPS-Studie verwendete Reduktionsschema für CYC nach Alter und Nierenfunktion dar [60]. Eine kürzlich publizierte randomisiert kontrollierte Studie zeigte, dass bei Patienten im Alter ab 65 Jahren durch ein Remissionsinduktionsprotokoll mit auf 500 mg reduzierten CYC-Infusionen und einer auf 9 Monate limitierten Dauer der Glukokortikoidtherapie bei gleicher Effektivität die Zahl der (meist infektiösen) Komplikationen gesenkt werden kann [181]. Einschränkend ist anzumerken, dass hier GPA-, MPA-, EGPA- und Polyarteriitis-nodosa-Patienten gemeinsam untersucht wurden. Aufgrund der eingeschränkten Daten muss individuell entschieden werden, ob und nach welchem Protokoll die CYC-Dosis angepasst werden soll.
Tab. 5

Cyclophosphamid-Dosisreduktion bei i. v.-Pulstherapie, angepasst an Alter und Nierenfunktion. (Mod. nach [60])

Alter in Jahren

Serumkreatinin

<300 μmol/l/3,4 mg/dl

300–500 μmol/l/3,4–5,8 mg/dl

<60

15,0 mg/kgKG pro Infusion

12,5 mg/kgKG pro Infusion

60–70

12,5 mg/kgKG pro Infusion

10,0 mg/kgKG pro Infusion

>70

10,0 mg/kgKG pro Infusion

7,5 mg/kgKG pro Infusion

KG Körpergewicht

Sofern es im Rahmen der Leukozytennadirbestimmungen (s. supportive Maßnahmen) zu signifikanten Leukopenien unter CYC kommt, sollte eine Dosisreduktion vorgenommen werden. Die Dosisreduktion sollte 20 % bei einem Leukozytennadir von unter 3000/µl und 40 % bei einem Nadir unter 2000/µl betragen.

Sowohl eine Induktion mit RTX als auch mit CYC sollte von einer initial hoch dosierten GC-Therapie begleitet sein. Die Initialdosis sollte 1 mg/kgKG Prednisolonäquivalent/Tag (maximal 80 mg) betragen.

Höher dosierte GC-Pulse (bis zu 1000 mg Methylprednisolon/Tag) wurden in einigen Studienprotokollen verwendet, jedoch wurde deren Nutzen bisher nicht systematisch untersucht [106]. Sie können initial bei besonders schwerwiegenden Verläufen erwogen werden. Da Infektionen einen erheblichen Teil der Frühmortalität bei AAV-Patienten bedingen, was vermutlich besonders der hochpotenten immunsuppressiven Therapie geschuldet ist, sollte die Indikation hierzu jedoch zurückhaltend gestellt werden [138].

Anschließend sollte eine schrittweise Reduktion der GC erfolgen. Unterschiedliche Reduktionsschemata wurden bisher nicht systematisch verglichen, sodass hier evidenzbasierte Empfehlungen nicht möglich sind. Zur Vermeidung von Langzeit-GC-Nebenwirkungen sollte eine Dosis von ≤7,5 mg Prednisolonäquivalent/Tag nach 3 Monaten Therapie erreicht sein (wobei refraktäre oder schlecht auf die initiale Therapie ansprechende Verläufe ein langsameres GC-Reduktionsschema oder eine erneute GC-Erhöhung erfordern können).

Empfehlung

7. Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin >500 µmol/l bzw. >5,8 mg/dl) aufgrund einer aktiven rapid progressiven Glomerulonephritis soll zusätzlich eine Plasmaseparationsbehandlung erwogen werden. (Ib, A)

Für GPA- und MPA-Patienten mit einer schweren Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin >500 µmol/l bzw. >5,8 mg/dl) durch eine aktive rapid progrediente Glomerulonephritis (RPGN) konnte in einer randomisiert kontrollierten Studie gezeigt werden, dass eine zu oraler CYC-Medikation zusätzliche Plasmaseparation gegenüber 3 Methylprednisolonpulsen initial zu einer höheren Rate an Dialysefreiheit ohne Vorteile im Gesamtüberleben führt [106]. Im Langzeit-Follow-up ließen sich keine signifikanten Vorteile der Plasmaseparation mehr nachweisen, möglicherweise als Folge der hohen Gesamtmortalität der Kohorte bei kleiner Fallzahl [253]. Eine Metaanalyse zur Plasmaseparationsbehandlung bei AAV zeigte eine (statistisch signifikante) Reduktion des kombinierten Endpunktes terminales Nierenversagen oder Tod in der mittels Plasmaseparation behandelten Gruppe, bei jedoch für ein reliables Analyseergebnis insgesamt zu limitierten verfügbaren Daten [251]. Weitere nach Durchführung dieser Metaanalyse veröffentlichte Berichte deuten auf eine bessere Erholung der renalen Funktion bei Einleitung der Plasmaseparation bereits vor Auftreten einer hochgradigen Nierenfunktionseinschränkung bei geringen Raten an schwerwiegenden Komplikationen hin [57, 139, 230].

Basierend auf einer retrospektiven Fallserie [122], wird ein Effekt von Plasmaseparation auch bei schwerer alveolärer Hämorrhagie angenommen (die mit einer hohen Mortalität und der Notwendigkeit intensivmedizinischer Behandlung assoziiert ist) [98, 120]. Neuere Daten zeigen jedoch keinen eindeutigen Nutzen der Plasmaseparation bei alveolärer Hämorrhagie [28]. Bei schwerer alveolärer Hämorrhagie kann zusätzlich eine Plasmaseparation erwogen werden.

Der Stellenwert der Plasmaseparationstherapie wird aufgrund der nicht umfassenden Datenlage bei AAV-Patienten mit nur moderater Reduktion der Nierenfunktion (GFR ≤50 ml/min) und/oder alveolärer Hämorrhagie in einer internationalen Studie weiter evaluiert [254]. Bei der EGPA scheint die zur Standardinduktionstherapie zusätzlich durchgeführte Plasmaseparation nicht wirksam zu sein [62, 63, 64]. Jedoch ist die schwergradige RPGN, die bei GPA und MPA eine mögliche Indikation zur Plasmaseparation darstellt, bei der EGPA nicht gezielt untersucht worden.

Empfehlung

8. Bei fehlender lebens- oder organfunktionsbedrohender Manifestation der AAV soll eine Remissionsinduktion mit Glukokortikoiden und Methotrexat (0,3 mg/kgKG wöchentlich, maximal 25 mg) erwogen werden. (Ib, A)

In einer randomisiert kontrollierten Studie und Fallserien konnte nachgewiesen werden, dass im frühsystemischen Stadium bzw. bei fehlenden lebens- oder organfunktionsbedrohenden AAV-Manifestationen die Remissionsinduktion gleichwertig zu i. v.-Puls-CYC und GC auch mit Methotrexat (MTX) und GC möglich ist [59, 87, 131, 154, 225, 246]. Die Langzeitdaten der genannten randomisierten Studie [48] legen einen nicht signifikanten Trend zu höheren Rezidivraten bei Remissionsinduktion mit MTX (verglichen mit CYC) nahe, jedoch waren die Patienten in dieser Studie nicht per Protokoll mit einer heute üblichen remissionserhaltenden Therapie weiterbehandelt worden. Eine erhöhte Mortalität oder eine erhöhte Rate an terminaler Niereninsuffizienz wurde bei den mit MTX behandelten Patienten nicht gefunden. Die meisten der untersuchten Patienten waren GPA-Patienten, sodass die Datenlage bezüglich MTX für die MPA deutlich schwächer ausfällt, wobei eingeschränkt auch Daten zu Mycophenolat-Mofetil (MMF) [70, 101, 215, 220] und Azathioprin (AZA) [194] vorliegen (in diesen Studien primär MPA-Patienten). Bei GPA und MPA mit fehlender lebens- oder akut organfunktionsbedrohender Manifestation einschließlich solcher Patienten, die eine Nierenbeteiligung ohne Einschränkung der Nierenfunktion aufweisen, soll eine primäre Remissionsinduktion mit MTX erwogen werden (bei Kontraindikationen sollte auch MMF, bei MPA auch AZA erwogen werden). Da einige der mit MMF behandelten Patienten unter Erkrankungen mit höhergradiger Organschädigung litten, liegen für MMF auch limitierte Daten für die Remissionsinduktion der AAV in organbedrohenden Stadien vor.

Bei der EGPA zeigen Kohortenstudien [154] und eine kontrollierte Studie [193], dass bei fehlender gravierender Organbeteiligung und unzureichendem Ansprechen auf eine alleinige GC-Therapie zusätzlich AZA oder MTX zur Remissionsinduktion eingesetzt werden sollten.

Remissionserhaltende Therapie

Empfehlung

9. Nach Erreichen einer Remission, üblicherweise 3 bis 4 Monate nach Beginn einer Remissionsinduktion, soll eine Umstellung auf eine remissionserhaltende Therapie erfolgen. (Ib, A)

10. Methotrexat und Azathioprin sollen als gleichwertig potente Medikamente der ersten Wahl zum Remissionserhalt eingesetzt werden. (Ib, A)

11. Ein Remissionserhalt mit Rituximab 500 mg i. v. halbjährlich soll erwogen werden, wenn die Mittel der ersten Wahl wegen Kontraindikationen, Unverträglichkeiten oder früherem Therapieversagen nicht eingesetzt werden können (GPA, MPA). (Ib, A)

Remission ist definiert als Abwesenheit von signifikanter Krankheitsaktivität (BVAS ≤1) unter einer täglichen GC-Dosis von ≤7,5 mg Prednisolonäquivalent und stabiler immunsuppressiver Therapie.

Remissionserhaltende Therapie nach Induktion mit Cyclophosphamid

Wegen der ausgeprägten Neigung zu Rezidiven soll nach Erreichen einer Remission eine immunsuppressive Therapie fortgesetzt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Fortsetzung einer CYC-Therapie nach Erreichen einer Remission bezüglich der Rezidivrate einer Umstellung der Therapie auf eine Immunsuppression mit AZA nicht überlegen ist [103]. Im Hinblick auf Fertilität und Malignomrisiko soll daher die remissionserhaltende Therapie nicht mit CYC erfolgen. Eine weitere randomisiert kontrollierte Studie [179] wies die Gleichwertigkeit von AZA und MTX als remissionserhaltende Therapie sowohl bezüglich der Effektivität als auch im Hinblick auf die Verträglichkeit auch im Langzeit-Follow-up [186] nach. Somit sollen MTX und AZA als gleichwertig potente Medikamente der ersten Wahl zum Remissionserhalt eingesetzt werden. Die Entscheidung zwischen beiden Optionen sollte von weiteren Faktoren, z. B. Nierenfunktion, Verträglichkeit, Patientenwunsch etc., abhängig gemacht werden.

Die französische MAINRITSAN-Studie [68] wies eine Überlegenheit von niedrig dosiertem RTX gegenüber AZA nach erfolgreicher Remissionsinduktion mit CYC bei GPA und MPA nach. Die remissionserhaltende Therapie erfolgte mit 500 mg RTX 2‑mal im Abstand von 14 Tagen, dann 500 mg halbjährlich bis zu Monat 18 gegenüber einer Standardtherapie mit AZA über 22 Monate bei allerdings sukzessiver Dosisreduktion nach 12 Monaten. Weitere kleinere Studien und Fallserien bestätigen die Beobachtung, dass wiederholte Gaben von RTX zum Remissionserhalt bei AAV geeignet sind [5, 183, 200, 217]. Damit stellt RTX eine gute Option als remissionserhaltende Therapie dar, ist hierfür aber bisher in Deutschland noch nicht zugelassen. Ein Remissionserhalt mit RTX soll erwogen werden, wenn die Mittel der ersten Wahl, MTX und AZA, wegen Kontraindikationen, Unverträglichkeit oder früherem Therapieversagen nicht eingesetzt werden können. Die notwendige Dauer einer Erhaltungstherapie mit RTX ist noch unklar.

Eine offene kontrollierte Studie [155] verglich MTX mit Leflunomid (LEF) bei der GPA. Die Studie wurde bei höherer Rezidivrate in der MTX-Gruppe vorzeitig beendet, wobei eine relativ niedrige initiale MTX-Dosis bei vergleichsweise hohen LEF-Dosen gewählt wurde. Eine Metaanalyse [76] konnte keine signifikante Überlegenheit von LEF gegenüber MTX und AZA nachweisen. Aufgrund der auf eine Studie begrenzten Datenlage und der tendenziell vermehrten Nebenwirkungen unter der untersuchten hohen Dosierung von 30 mg LEF pro Tag ist LEF als Reserveoption zur remissionserhaltenden Therapie bei GPA anzusehen. Für MPA und EGPA liegen keine ausreichenden Daten vor. MMF zeigte sich nach in einer randomisiert kontrollierten Studie [85] im Vergleich zu AZA in der remissionserhaltenden Therapie bei GPA und MPA unterlegen. MMF sollte als Reserveoption zur remissionserhaltenden Therapie erwogen werden.

Fallserien [73, 230] legen eine Effektivität auch von Ciclosporin A nahe. Ciclosporin A sollte als Reserveoption zur remissionserhaltenden Therapie erwogen werden.

Für den Sonderfall der (auf HNO-Trakt und Atemwege) lokalisierten GPA ohne Nachweis einer systemischen Vaskulitis ist ein Remissionserhalt mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMS, 960 mg 2‑mal täglich) eine alternative Therapiemöglichkeit zu Immunsuppressiva [191]. Eine randomisiert kontrollierte Studie wies einen remissionserhaltenden Effekt im Vergleich zu Placebo bei GPA nach, wobei insbesondere Rezidive im oberen Respirationstrakt reduziert wurden [223].

Der optimale Zeitpunkt des Wechsels von der remissionsinduzierenden auf die remissionserhaltende Therapie (bzw. der zeitliche Abstand zwischen den Therapien) ist nicht gezielt in Studien untersucht worden. Häufig wird nach einer Remissionsinduktion mit CYC die remissionserhaltende Therapie mit MTX oder AZA 2 bis 3 Wochen nach der letzten CYC-Gabe begonnen. Dies entspricht z. B. dem Protokoll der sog. WEGENT-Studie [179]. Auch die remissionserhaltende Behandlung mit RTX nach Induktion mit CYC wurde gemäß Studienprotokoll nicht später als 4 Wochen nach der letzten CYC-Gabe begonnen [68].

Remissionserhaltende Therapie nach Induktion mit Rituximab

Insbesondere nach Remissionsinduktion mit RTX ist ein optimaler Zeitpunkt des Beginns mit einer remissionserhaltenden Therapie durch Studiendaten kaum zu belegen. In den zulassungsrelevanten Studien für RTX bei AAV wurde RTX (ohne eine zusätzliche remissionserhaltende Therapie) mit einer Induktionsbehandlung mit CYC, gefolgt von einer remissionserhaltenden Therapie mit AZA, verglichen [111, 112, 218, 226]. Hierbei war die Kombination aus CYC und AZA einer alleinigen Induktion mit RTX ohne zusätzliche remissionsinduzierende Therapie nach 12 bzw. 18 Monaten gleichwertig. Die Ergebnisse einer randomisiert kontrollierten Studie, die eine remissionserhaltende Behandlung mit RTX nach Remissionsinduktion ebenfalls mit RTX untersucht, liegen aktuell noch nicht vor. Aus einer retrospektiven Analyse kann abgeleitet werden, dass 4‑monatliche RTX-Gaben nach Induktion mit RTX effektiv zum Erhalt einer Remission sind [183]. Der optimale Beginn einer remissionserhaltenden Therapie mit MTX oder AZA nach Induktion mit RTX ist formal nicht belegt, erscheint auf dem Boden dieser Daten jedoch z. B. ebenfalls 4 Monate nach Beginn der Remissionsinduktion mit RTX sinnvoll (also 3 Monate nach Gabe der vierten RTX-Infusion). Aufgrund der Ergebnisse der MAINRITSAN-Studie ist davon auszugehen, dass eine RTX-Behandlung (500 mg) alle 6 Monate als remissionserhaltende Therapie ausreichend ist, wobei anzumerken ist, dass die Patienten in dieser Studie zum Beginn der remissionserhaltenden Therapie 2‑mal 500 mg Rituximab im Abstand von 2 Wochen bekamen [68].

Glukokortikoide in der remissionserhaltenden Therapie

Protokolle, die die GC-Therapie nach 6 Monaten ganz beendeten, wiesen niedrigere 6‑Monats-Remissionsraten und höhere Rezidivraten auf als solche, in denen eine längere niedrig dosierte (≤7,5 mg Prednisolonäquivalent/Tag) GC-Therapie durchgeführt wurde [250]. Eine die remissionserhaltende Therapie begleitende niedrig dosierte GC-Therapie über längere Zeit trägt zur Kontrolle der Krankheitsaktivität und Reduktion des Rezidivrisikos bei. Eine fortgesetzte GC-Therapie ist jedoch mit einer höheren Rate chronischer Organschäden bei AAV-Patienten assoziiert [195].

In einer kürzlich publizierten Arbeit kam eine Expertenkommission der European League Against Rheumatism (EULAR) zu dem Schluss, dass das Risiko von Komplikationen (insbesondere Osteoporose, Infektionen, kardiovaskuläre Komplikationen und Hyperglykämie/Diabetes mellitus) bei GC-Dosen ≤5 mg Prednisolonäquivalent relativ gering ist (mit Ausnahme von Patienten mit bereits hohem kardiovaskulärem Risiko). Dosen ≥10 mg Prednisolonäquivalent gehen mit einem deutlich erhöhten Risiko einher. Bei Dosen zwischen 5 und 10 mg Prednisolonäquivalent besteht Unsicherheit bezüglich einer exakten Auswirkung auf das Risiko von Komplikationen, weshalb insbesondere hier die Beachtung des (generell zu beachtenden) individuellen Risikoprofils für das Auftreten GC-induzierter Komplikationen empfohlen wird [227].

Das Risiko GC-induzierter Nebenwirkungen und Langzeitschäden soll bei AAV-Patienten im Einzelfall gegen das Risiko eines Rezidivs abgewogen werden.

Empfehlung

12. Die remissionserhaltende Therapie sollte (bei fehlenden Kontraindikationen) über einen Zeitraum von mindestens 24 Monaten nach Erreichen der Remission fortgeführt werden. (III, B)

Die optimale Dauer der remissionserhaltenden Therapie ist unklar und muss im Einzelfall anhand des Risikoprofils und des Verlaufes sowie unter Berücksichtigung des Patientenwunsches entschieden werden. Faktoren, die mit Rezidiven assoziiert sind und daher für eine längere Erhaltungstherapie sprechen können, sind:
  • klinisches Bild:
    • GPA [20],

    • HNO-Beteiligung [90],

    • Lungenbeteiligung [90, 135],

    • initial bessere Nierenfunktion [252];

  • Labor:
    • PR3-ANCA [90, 137, 158, 184],

    • persistierender Nachweis von ANCA nach Induktion [239],

    • Anstieg des ANCA-Titers [18, 239];

  • Therapie:
    • Beendigung der GC-Therapie [250],

    • weniger immunsuppressive Therapie [11, 170, 219],

    • geringere kumulative CYC-Dosis [1, 35, 205].

Darüber hinaus scheint eine spezifische Transkriptionssignatur CD8-positiver T‑Zellen mit einer Neigung zu Rezidiven einherzugehen [149]. Für die Anwendung in der täglichen Praxis stehen bisher keine rezidivspezifischen Biomarker zur Verfügung.

Eine remissionserhaltende Immunsuppression soll für mindestens 24 Monate erfolgen und sollte nach individueller Risikoabschätzung nach 12 Monaten langsam reduziert werden. Ob zunächst niedrig dosierte GC oder die immunsuppressive Therapie reduziert werden, sollte individuell vom Risiko- und Nebenwirkungsprofil des Patienten sowie von der Verträglichkeit abhängig gemacht werden. Eine längerfristige remissionserhaltende Therapie ist mit einer geringeren Rezidivwahrscheinlichkeit assoziiert [219, 250].

Das Rezidivrisiko scheint eng mit der ANCA-Spezifität (mehr als mit der klinischen Diagnose) assoziiert zu sein. Insbesondere Patienten mit PR3-ANCA entwickeln deutlich häufiger Rezidive als MPO-ANCA-positive Patienten [90, 137, 158, 184, 186], sodass bei PR3-ANCA-assoziierter Vaskulitis möglicherweise eine längere remissionserhaltende Therapie vorteilhaft ist. Prospektive Studien zur Dauer der Remissionserhaltung in Abhängigkeit vom ANCA-Subtyp liegen derzeit aber noch nicht vor. Die Ergebnisse der RAVE-Studie sowie eine Metaanalyse konnten inzwischen zeigen, dass ein Anstieg des ANCA-Titers oder eine ANCA-Persistenz nur moderat prädiktiv für eine zunehmende Krankheitsaktivität ist und somit eine Therapieänderung alleine aufgrund eines steigenden ANCA-Titers oder erneuter ANCA-Positivität nicht empfohlen werden kann [50, 119, 158, 190, 239].

Therapierefraktäre Erkrankung

Empfehlung

13. Bei primär Cyclophosphamid-refraktärer Erkrankung soll Rituximab eingesetzt werden. (IIb, A)

14. Bei primär Rituximab-refraktärer Erkrankung sollte Cyclophosphamid eingesetzt werden. (IV, B)

15. Patienten mit refraktärer AAV sollten grundsätzlich an einem oder in enger Zusammenarbeit mit einem in der Behandlung der AAV erfahrenen Zentrum behandelt werden, um Therapiealternativen zu prüfen oder den Einschluss in klinische Studien zu ermöglichen. (IV, B)

Abhängig von Therapieprotokoll und Komedikation sprechen nach Daten großer randomisiert kontrollierter Studien zwischen etwa 20 und 40 % der Patienten nicht auf die Standardinduktionstherapie an [60, 226]. Aufgrund der insgesamt geringen Zahl refraktärer Patienten liegen zu dieser komplexen Therapiesituation keine Daten aus kontrollierten Studien vor, sodass die Behandlung durch Erfahrungswissen bestimmt wird. Patienten mit refraktärer AAV sollten daher grundsätzlich an oder in Zusammenarbeit mit in der Behandlung der AAV erfahrenen Zentren behandelt werden, um Therapiealternativen zu prüfen oder den Einschluss in klinische Studien zu ermöglichen.

Die Wahl der Zweitlinientherapie richtet sich nach der Vortherapie. Die meisten Fallserien und größten Fallzahlen liegen zur CYC-refraktären Situation vor [27, 29, 80, 94, 110, 113, 117, 118, 143, 178, 197, 198, 212, 235]. Die CYC-refraktäre Erkrankung soll mit RTX behandelt werden, wobei die Datenlage für die MPA und GPA umfangreicher ist als für die EGPA. Auch wenn keine kontrollierten Daten vorliegen, scheint RTX auch bei EGPA wirksam zu sein [26, 161, 174, 237].

Daten einer prospektiven Studie an 20 auf i. v.-CYC refraktären Patienten zeigen ein Ansprechen bei 75 % der Patienten nach Umstellung von der CYC-Bolustherapie auf eine orale CYC-Dauertherapie [214], sodass diese bei fehlendem Effekt oder Unverträglichkeit von RTX erwogen werden sollte.

Nach Versagen einer Primärtherapie mit RTX sollte eine CYC-Therapie erwogen werden, wobei Ergebnisse aus Studien, die diese Sequenz direkt unterstützen würden, nicht vorliegen.

Abgesehen von einer einzelnen Studie zu i.v.-Immunglobulinen (IVIG) liegen keine kontrollierten Studiendaten zur Behandlung der refraktären AAV vor, insbesondere nicht solche, die sich mit fehlendem Ansprechen auf die Sequenz aus RTX und CYC oder vice versa befassen würden. Insgesamt handelt es sich bei der auf CYC und RTX nicht ansprechenden AAV stets um einen individuell durch ein in der Therapie der AAV erfahrenes Zentrum zu beurteilenden Einzelfall. Ein einheitliches Vorgehen kann aufgrund der begrenzt verfügbaren Literatur (Tab. 6) mit meist niedrigem Evidenzniveau nicht empfohlen werden. Zur Wahl der Therapie muss u. a. auch das individuell sehr unterschiedliche Risiko der fortbestehenden aktiven Manifestationen der AAV berücksichtigt werden.
Tab. 6

Therapieevidenz bei refraktärer ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV)

Protokoll

Bei Vortherapie mit

Dosis

Evidenzgrad

Quelle

Rituximab

MTX, CYC

375 mg/m2 Woche 0, 1, 2, 3 oder 1 g Woche 0, 2

IIa

[27, 94, 113, 118, 197]

Intravenöse Immunglobuline

CYC

0,4 g/kgKG/Tag i. v. für 5 Tage

Ib

[105]

Cyclophosphamid täglich oral (Fauci)

CYC i. v., MTX, RTX

2 mg/kg/Tag p. o.

III

[214]

Cyclophosphamid-Puls (CYCLOPS)

MTX, RTX

15 mg/kg i. v.; Woche 0, 2, 4, dann alle 3 Wochen

IV

Infliximab

CYC

3–5 mg/kg Woche 0, 2, 4, dann alle 4 Wochen

IIb

[8, 114, 129, 151, 167]

Methotrexat + Leflunomid

MTX

MTX 0,3 mg/kg/Woche s. c. + Leflunomid 20 mg p. o.

III

[22]

Anti-Thymozytenglobulin

CYC

initial 2,5 mg/kgKG, dann adjustiert an Lymphozytenanzahl

III

[206]

Mycophenolat-Mofetil

CYC

2–3 g/Tag

III

[115, 215, 220]

Alemtuzumab

CYC

4, 10, 40, 40 und 40 mg (insgesamt 134 mg) an aufeinanderfolgenden Tagen

III

[249]

Interferon α (EGPA)

CYC, MTX

3 Mio. IE 3‑mal/Woche

III

[156, 157, 234]

Deoxyspergualin/Gusperimus

CYC, MTX

0,5 mg/kgKG/Tag für 21 Tage (unter Leukozytenzahlkontrollen, alle 21 Tage Pause für 7 Tage)

III

[17, 52, 207]

Mepolizumab (EGPA)

Diverse

750 mg i. v. 4‑wöchentlich

III

[84, 121, 163]

Plasmaseparation

Diverse

Variable Anzahl Prozeduren

IV

[185]

ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, CYC Cyclophosphamid, EGPA eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, KG Körpergewicht, MTX Methotrexat, RTX Rituximab

Folgende Behandlungsoptionen wurden in Fallserien bei einfach refraktären AAV als effektiv beschrieben:

Aufgrund der Daten aus einer randomisiert kontrollierten Studie [105] und mehreren Fallserien sowohl bei GPA und MPA [36, 104, 144, 169] als auch bei EGPA [37, 241] sollen hoch dosierte IVIG bei refraktärer AAV erwogen werden, wobei insbesondere zu schweren/lebensbedrohlichen Manifestationen und zur Vorbehandlung mit RTX nur begrenzte Daten vorliegen. Nach Einschätzung eines kürzlich aktualisierten Cochrane-Reviews sind weitere Studien zur genauen Definition von Indikation und Wirksamkeit von IVIG bei AAV notwendig [54].

Alternativen mit schwächerer Datenlage oder eher ungünstigerem Nebenwirkungsprofil sind Anti-Thymozytenglobulin (ATG) [206], Alemtuzumab [249], Deoxyspergualin [17, 52, 207], Infliximab [8, 114, 129, 151, 167] und die Plasmaseparation [185] (GPA/MPA).

Bei der EGPA wurde Interferon-α als mögliche Alternativtherapie beschrieben, auch hier scheint das Verhältnis von Wirkung und Nebenwirkungen ungünstig zu sein [156, 157, 234]. Erste Ergebnisse nicht kontrollierter Studien für den monoklonalen Interleukin-5-Antikörper Mepolizumab bei EGPA sind vielversprechend [84, 121, 163], weshalb dieser aktuell in einer Phase-III-Studie weiter untersucht wird. Mepolizumab ist aktuell nur zur Behandlung des eosinophilen Asthmas zugelassen.

Rezidivbehandlung

Empfehlung

16. Bei einem Rezidiv mit organbedrohenden Manifestationen (Major-Rezidiv) soll eine erneute Induktionstherapie mit Cyclophosphamid (GPA, MPA, EGPA) oder Rituximab (GPA, MPA), jeweils in Kombination mit Glukokortikoiden (1 mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent, maximal 80 mg/Tag), durchgeführt werden. (Ib, A)

17. Bei rezidivierender Erkrankung nach vorangegangener Remissionsinduktion mit Cyclophosphamid soll Rituximab eingesetzt werden (GPA, MPA). (Ib, A)

Die Subgruppenanalyse der RAVE-Studie zeigte bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung anders als bei solchen mit erstdiagnostizierter Erkrankung (MPA und GPA) ein besseres Therapieansprechen auf RTX im Vergleich zu CYC (signifikante Überlegenheit von RTX in der Nachbeobachtung über 12 Monate, bei PR3-ANCA-positiven Patienten mit rezidivierendem Krankheitsverlauf sogar über 18 Monate) [218, 226, 244]. Patienten mit Rezidiv nach vorangegangener Remissionsinduktion mit CYC sollen daher präferenziell mit RTX behandelt werden. Die Rezidivbehandlung mit RTX scheint unabhängig vom initial verwandten remissionsinduzierenden Medikament effektiv zu sein [159].

Vergleichbare Daten liegen für die EGPA nicht vor. Hier sollte eine erneute Remissionsinduktion mit CYC erwogen werden. Bei nur kurzer Remissionsdauer nach CYC kann alternativ auch bei der EGPA eine Induktionstherapie mit RTX erwogen werden [26, 161, 174, 237].

Empfehlung

18. Rezidive ohne organbedrohende Manifestationen (Minor-Rezidiv) sollten durch eine vorübergehende Dosiserhöhung der GC und eine Dosiserhöhung der remissionserhaltenden Therapie behandelt werden. (GC: IIa, remissionserhaltende Therapie: IV, B)

Minor-Rezidive können häufig durch eine Erhöhung der GC (individuelle Dosisabwägung) und der immunsuppressiven Erhaltungstherapie (z. B. MTX oder AZA) behandelt werden, ohne dass eine komplette remissionsinduzierende Therapie notwendig wird. Eine alleinige vorübergehende Erhöhung der GC-Dosis bei einem milden Rezidiv kann erwogen werden und ist bei ca. drei Viertel der Patienten primär wirksam, zieht jedoch bei ca. 30 % ein weiteres Rezidiv nach sich [160]. Es sollte daher spätestens beim zweiten nicht schweren Rezidiv eine Dosiserhöhung der bestehenden remissionserhaltenden Therapie oder ggf. ein Wechsel auf eine andere Substanz (z. B. MTX, AZA, RTX, CYC) erfolgen. Studien zu letzterem Vorgehen liegen allerdings nicht vor.

Supportive Therapie

Empfehlung

19. Während der gesamten Behandlung sollten individuelle supportive Maßnahmen durchgeführt und die Behandlung von Komorbiditäten sollte optimiert werden. (IV, B)

Studiendaten zur Intervention und Therapie bei chronischen Organschäden und sekundären Erkrankungen bei AAV-Patienten liegen kaum vor, jedoch tragen diese erheblich zur Morbidität und Mortalität von AAV-Patienten bei. Die Therapie chronischer Organschäden und sekundärer Erkrankungen bei AAV sollte daher analog zur Therapie nicht AAV-bedingter gleichartiger chronischer Organschäden und Erkrankungen erfolgen.

Krankheits- und therapieassoziierte chronische Organschäden

Chronische Organschäden und Komorbiditäten treten bei AAV häufig und bereits früh im Krankheitsverlauf auf [196]. Diese können sowohl durch die AAV selbst als auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen der immunsuppressiven Therapie bedingt sein [211]. Eine länger dauernde GC-Therapie ist mit einer erhöhten Rate an chronischen Organschäden assoziiert [195]. Die unter immunsuppressiver Therapie vermehrt vorkommenden infektiösen Komplikationen treten insbesondere innerhalb der ersten 2 Monate nach Beginn einer remissionsinduzierenden Therapie unter hohen GC-Dosen auf [128, 231].

Im ersten Jahr nach Diagnose sind die Hauptursachen der Mortalität bei AAV Infektionen (59 %) und aktive Vaskulitis (11 %) [21, 35, 53, 138], in den darauffolgenden Jahren kardiovaskuläre Ereignisse, Malignome und Infektionen [53].

Das Risiko kardiovaskulärer [47, 166, 228] und thrombotischer bzw. thrombembolischer Komplikationen [7, 49, 152, 221] ist bei AAV-Patienten erhöht, weshalb eine konsequente Kontrolle und Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten erfolgen sollte. Darüber hinaus können arterielle Hypertonie und eine Proteinurie den Übergang einer chronischen in die terminale Niereninsuffizienz bei AAV begünstigen [116, 194]. Aufgrund des erhöhten Thrombose- und damit einhergehenden Embolierisikos sollte bei hoher Aktivität der Erkrankung eine medikamentöse Thromboseprophylaxe erwogen werden.

Das Malignomrisiko ist bei AAV-Patienten erhöht. Während in älteren Studien gehäufte Raten insbesondere von Urothelkarzinomen, Leukämien/Lymphomen und kutanen Malignomen berichtet wurden [77, 124, 182], scheint nach neueren Daten die erhöhte Malignomrate durch nichtmelanotischen Hautkrebs, aber nicht durch andere Malignome bedingt zu sein [189]. Das Malignomrisiko steigt mit einer länger dauernden CYC-Therapie an. Die Verringerung des Gesamtmalignomrisikos im Vergleich zu älteren Daten und der Rückgang CYC-induzierter Urothelkarzinome und hämatologischer Neoplasien scheint eine Folge der CYC-einsparenden Therapiekonzepte infolge der in den 2000er-Jahren erfolgten klinischen Studien zur Reduktion der kumulativen CYC-Dosen bei AAV-Patienten zu sein.

Weil Malignome eine Haupttodesursache von AAV-Patienten sind, sollten Malignomvorsorgeuntersuchungen inklusive dermatologischer Vorsorge individuell gemäß Geschlecht, Alter und familiärem Risikoprofil konsequent erfolgen.

Ein relevanter Einfluss auf die Mortalität ist darüber hinaus belegt für die chronische (insbesondere terminale) Niereninsuffizienz [21, 53, 67, 140], Herzinsuffizienz [21, 33, 67, 164] und Lungenfibrose [205, 243].

Darüber hinaus sind u. a. häufig auftretende [196] Komorbiditäten, die spezieller Therapie bedürfen:
  • GC-assoziiert: Diabetes mellitus [148], Glaukom und Katarakt, Osteoporose [19], kardiovaskuläre Komplikationen [227],

  • CYC-assoziiert: hämorrhagische Zystitis (CYC), Leukämien/Lymphome und Urothelkarzinome [46, 86, 124, 125],

  • krankheitsassoziiert: Asthma bronchiale (EGPA) [33, 164, 202, 229], chronische und terminale Niereninsuffizienz [1, 35], Destruktionen der oberen und Stenosierungen der oberen und unteren Atemwege (GPA) [9, 23, 34, 88, 100, 130, 172, 187, 209, 213, 256] sowie Sehstörungen durch orbitale Granulome (GPA) [96].

Die Versorgung und Therapie der chronischen Organschäden und Komorbiditäten (darunter Lungenfibrose, Asthma bronchiale, Herz- und Niereninsuffizienz, Destruktionen und Stenosierungen der Atemwege) sollten interdisziplinär mit Spezialisten der jeweils zuständigen Fachdisziplinen erfolgen.

Eine besondere Rolle kommt hier aufgrund der häufigen schweren renalen Manifestationen der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz und den Nierenersatzverfahren zu. Die Prognose von AAV-Patienten mit Nierentransplantation oder Dialysebehandlung scheint ähnlich wie bei nichtdiabetischen Patienten mit anderen Gründen für eine terminale Niereninsuffizienz zu sein [6, 35, 42, 56, 72, 99, 123, 142, 150, 176, 199]. Eine Nierentransplantation scheint am erfolgreichsten nach mindestens 1‑jähriger Remission unabhängig vom ANCA-Status erfolgen zu können [165]. Aufgrund der Seltenheit der AAV stammen die vorliegenden Daten hierzu im Wesentlichen aus deskriptiven Studien.

Unter GC-Therapie sollte eine Vitamin-D-Prophylaxe durchgeführt werden. Neben dieser sollten bei Risiko für oder Verdacht auf Osteoporose Knochendichtemessungen und ggf. eine spezifische medikamentöse Osteoporosetherapie erfolgen.

Spezifische Maßnahmen bei remissionsinduzierender Therapie

Insbesondere bei der CYC-Therapie sind Maßnahmen zur Reduktion der Toxizität etabliert. Statistisch erhöht sich das Risiko von Leukämien und urotoxischer Komplikationen wie Urothelkarzinomen kontinuierlich mit einer steigenden CYC-Lebenskumulativdosis [46, 125, 162]. Die orale CYC-Therapie scheint über das mit der Kumulativdosis erhöhte Risiko hinaus ein zusätzliches Risiko für urotoxische Komplikationen darzustellen. Das Risiko für Urothelkarzinome erhöht sich bei mit CYC behandelten Patienten weiter durch Nikotinabusus. Eine wiederholt diskutierte maximal tolerierbare CYC-Lebenskumulativdosis ist nicht eindeutig definierbar, da in Einzelfällen urotoxische Komplikationen auch schon nach geringen CYC-Dosen auftreten [61]. Die CYC-Lebenskumulativdosis sollte daher unter Berücksichtigung eines von Kumulativdosis und weiteren Kofaktoren abhängig ansteigenden Risikos urotoxischer und maligner Komplikationen möglichst niedrig gehalten werden.

Infektionsprophylaxe während der Remissionsinduktion

Unter der initial starken Immunsuppression bei Remissionsinduktion besteht ein erhebliches Risiko für Infektionen [128]. Ein wesentlicher Teil der Frühmortalität ist infektionsbedingt [138], wobei die hoch dosierte GC-Therapie wahrscheinlich eine zentrale Rolle spielt [128].

Die am besten belegte Maßnahme ist der Einsatz von Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMS) zur Prophylaxe einer Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PJP) [177, 224]. Aus früheren Studien kann das PJP-Risiko im Rahmen der Remissionsinduktion auf 6–20 % geschätzt werden, die hieraus resultierende Letalität beträgt bis zu 50 % der Betroffenen [102]. Als Hauptrisikofaktor ist eine GC-Dosis von >15 mg Prednisolonäquivalent/Tag für mehr als 1 Monat anzusehen [211]. Im Vergleich hierzu wiesen Studien, in denen das Protokoll eine Prophylaxe vorsah, deutlich geringere PJP-Inzidenzen auf. Für die Dauer der Remissionsinduktion mit RTX, CYC und/oder hoch dosierten GC (>15 mg Prednisolonäquivalent/Tag) sollte daher eine Prophylaxe mit TMS durchgeführt werden, wobei eine Dosierung von 960 mg 3‑mal wöchentlich ausreichend ist. Bei TMS-Unverträglichkeit sollte eine alternative Chemoprophylaxe erfolgen. Als sehr seltene Komplikation unter RTX und CYC wurde das Auftreten einer JC-Virus-Enzephalitis/progressiven multifokalen Leukenzephalopathie beschrieben.

Uroprotektion bei Cyclophosphamid-Therapie

CYC kann zu hämorrhagischen Zystitiden führen und erhöht das Risiko für Urothelkarzinome [46, 77, 124, 125, 232]. Zur Reduktion dieser Risiken haben sich folgende Maßnahmen, für die es aber keine Belege aus kontrollierten Studien gibt, bewährt und sollten angewandt werden:
  • Gabe des CYC in der ersten Tageshälfte: Sowohl bei der i. v., als auch bei der oralen Dauertherapie sollte die Gesamttagesdosis in der ersten Tageshälfte gegeben werden. Hierdurch kann eine lange Verweildauer der toxischen Metabolite intravesikal über Nacht vermieden werden.

  • Ausreichende Flüssigkeitszufuhr: Auch hierdurch kann die Verweildauer der Metaboliten und damit die Kontaktzeit mit dem Urothel verringert werden.

  • Gabe von 2‑Mercaptoethansulfonat-Natrium (MESNA): bindet und neutralisiert die Hauptmetaboliten (u. a. Acrolein) und sollte begleitend zu CYC gegeben werden.

Beim Auftreten nichtglomerulärer Mikro- oder Makrohämaturie oder Dysurie sollte eine weitere Abklärung mittels Urinkultur, Sonographie und ggf. Zystoskopie erfolgen.

Erhalt der Fertilität und Familienplanung

CYC ist gonadotoxisch und kann Infertilität und den frühen Eintritt der Menopause induzieren. Daten zur Häufigkeit von Infertilität und protektiver Behandlung liegen für die CYC-Therapie bei AAV nur in geringem Umfang vor [32]. Ein erhöhtes Risiko und Therapieoptionen können aber aus Daten zu anderen Autoimmunerkrankungen und onkologischen Studien extrapoliert werden [31, 147].

Wenn eine CYC-Therapie notwendig ist, sollte (sofern der Schweregrad der Grunderkrankung dies zeitlich zulässt) vor Therapiebeginn eine eingehende Beratung und Behandlung bei Patientinnen und Patienten an einem auf Fertilitätserhaltung spezialisierten Zentrum erfolgen. Männern mit nicht abgeschlossener Familienplanung sollte vor einer CYC-Therapie eine Kryokonservierung von Spermien angeboten werden. Frauen in gebährfähigem Alter sollte vor einer CYC-Therapie eine Therapie mit GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)-Analoga oder eine Kryokonservierung von Eizellen angeboten werden [31, 81].

Darüber hinaus sollte generell bei Kinderwunsch eine interdisziplinäre Beratung durch Rheumatologen und Gynäkologen zur Planung von Schwangerschaften erfolgen. Auch bei Männern muss der Einfluss der Medikation auf Zeugungsfähigkeit und mögliche Fehlbildungen berücksichtigt werden. Ein Kinderwunsch kann eine Anpassung der immunsuppressiven Therapie notwendig machen.

Schutzimpfungen

Infektionen sind eine der Haupttodesursachen bei AAV-Patienten [138]. Da kaum Daten zu Schutzimpfungen spezifisch bei AAV vorliegen, sollten die empfohlenen Schutzimpfungen für Patienten mit Autoimmunerkrankungen unter Berücksichtigung der Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) [10], der DGRh [126, 127] und der jährlich aktualisierten Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Institutes erfolgen. Dies schließt u. a. Impfungen gegen bekapselte Bakterien und Influenza ein. Lebendimpfstoffe sind unter immunsuppressiver Therapie in der Regel kontraindiziert.

Studien zur Effektivität und Sicherheit von Impfungen bei AAV liegen zur Influenzaimpfung vor. AAV-Patienten erreichen scheinbar ein vergleichbares Impfansprechen wie gesunde Kontrollpatienten [97, 107, 258]. Die AAV-Rezidivrate nach Influenzavakzinierung ist nicht erhöht [222]. Da der Effekt von Impfungen auf eine aktive AAV-Erkrankung nicht bekannt ist, sollten Impfungen möglichst in Remission erfolgen. Die Wirksamkeit einer Impfung kann unter immunsuppressiver Therapie (insbesondere RTX) stark eingeschränkt sein [16].

Blutbild- und Immunglobulinkontrollen

Sowohl unter Therapie mit RTX als auch mit CYC, ganz besonderes aber bei sequenzieller Therapie mit beidem kann es zu einem Abfall der Serumimmunglobulinkonzentrationen kommen [5, 14, 15]. Ob diese generell mit einer erhöhten Infektionsneigung einhergehen, ist nicht eindeutig geklärt [30]. Blutbildveränderungen wie Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie und Agranulozytose können unter immunsuppressiver Therapie auftreten [236]. Leukopenien sind ein unabhängiger Risikofaktor für Mortalität bei AAV [138]. Unter immunsuppressiver Therapie sollte eine Überwachung von Blutbild (insbesondere Leukozytennadirbestimmung unter CYC) und Immunglobulinserumkonzentrationen (insbesondere unter RTX) erfolgen. Bei Leukopenie sollte eine CYC-Dosisreduktion erfolgen (s. oben). Bei erniedrigten Immunglobulinkonzentrationen und Neigung zu klinisch relevanten (z. B. antibiotikapflichtigen) Infektionen sollte eine Immunglobulinsubstitution erfolgen. Eine Immunglobulinkonzentration, ab der generell eine Substitution erfolgen sollte, kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeleitet werden.

Patienteninformation

Empfehlung

20. Patienten sollten über Krankheitsbilder und Therapien informiert und geschult werden. (IIb, B)

21. Patienten sollten auf bestehende Selbsthilfegruppen aufmerksam gemacht werden. (IV, B)

Wie bei anderen chronischen Erkrankungen ist auch bei den AAV ein Nutzen von Patientenschulungsprogrammen belegt. Diese führen nicht nur zu einem verbesserten Wissen über die Erkrankung, sondern wirken sich auch auf die Lebensqualität der Patienten aus, insbesondere in den Bereichen Selbstwirksamkeit und der Selbsteinschätzung des allgemeinen Gesundheitszustandes [82]. Weitere positive Effekte können unterstellt werden, auch wenn diese bisher nicht sicher belegt sind. So ist zu unterstellen, dass geschulte Patienten besser auf die Einhaltung notwendiger Kontrollen achten und somit möglicherweise Therapienebenwirkungen und Krankheitsrezidive früher wahrnehmen.

Ein Nutzen von Selbsthilfegruppen ist für den Bereich der AAV durch Studien nicht belegt, jedoch kann dieser besonders für die sehr seltenen Erkrankungen angenommen werden. Somit wird empfohlen, Patienten auf bestehende Selbsthilfeorganisationen aufmerksam zu machen.

Forschungsagenda

Für die weitere wissenschaftliche Arbeit zur AAV schlägt die Leitlinienkommission folgende Punkte als von besonderem Interesse vor. Insbesondere hochwertige randomisiert kontrollierte Studien sind zu vielen offenen Fragen der AAV-Behandlung nicht oder nicht in ausreichendem Maße vorliegend:
  • Diagnose- und Klassifikationskriterien,

  • Biomarker (z. B. zur Früherkennung von Rezidiven oder Wirksamkeit von Therapien),

  • GC-einsparende Protokolle,

  • Indikation der Plasmaseparation bei AAV,

  • Behandlung der EGPA,

  • Behandlung der refraktären AAV,

  • Wirksamkeit supportiver Therapien,

  • Langzeit Follow-up-Studien.

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Die Autoren geben folgende mögliche Interessenkonflikte an: P.M. Aries – Beratertätigkeit für Roche und Medac; Vortragshonorare: Roche; Mitgliedschaften: BDRh, DGRh; Arbeitgeber: Selbstständigkeit. K. de Groot – Mitglied des Sicherheitskommittees der PRIMAVERA-Studie (Roche), Vortragshonorare: AbbVie, Avigen, Berlin Chemie, Bristol-Myers Squibb, Merck, MSD, Pfizer, UCB; Arbeitgeber: Sana Klinikum Offenbach, Kuratorium für Dialyse und Nierentransplantation e.V. B. Hellmich – Beratertätigkeit für Celgene, GSK, Medac, Roche; Vortragshonorare: AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Chugai, Novartis, Pfizer, Roche; Honorare für die Teilnahme an multizentrischen klinischen Studien (nicht persönlich, sondern an die Klinik): Ab2Bio, AbbVie, AstraZeneca, GSK, Novartis, Pfizer, Roche; Mitgliedschaften: ACR, DGIM, DGRh, EUVAS, Koautorenschaft der EULAR-Recommendations für Vaskulitiden; Arbeitgeber: Medius Kliniken gGmbH, Kirchheim unter Teck. J.U. Holle – Mitgliedschaften: DGIM, DGRh, BDRh; Beratertätigkeit: Lilly; Vortragshonorare: Chugai, Lilly, Roche; Finanzierung von Symposien: AbbVie, Actelion, Biogen, BMS, Celgene, Chugai, GSK, Lilly, Medac, Novartis, MSD, UCB; Arbeitgeber: Selbstständigkeit; ehemals Klinikum Bad Bramstedt. C. Kneitz – Berater‑/Gutachtertätigkeit für AbbVie, Celgene, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi; Vortragshonorare: AbbVie, Berlin Chemie, Chugai, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, UCB; Drittmittel für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeitern: Pfizer; Mitgliedschaften: BDRh, DGRh, DGIM, VRA; Arbeitgeber: Klinikum Südstadt Rostock. I. Kötter – Vortragshonorare: AbbVie, Actelion, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, UCB; Mitgliedschaften: DGIM, DGRh; Arbeitgeber: Asklepios Klinik Altona. P. Lamprecht – Berater‑/Gutachtertätigkeit für Chugai, Roche; Vortragshonorare: Chugai, Janssen, Novartis, Roche; persönliche Beziehungen zu einem Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft; Arbeitgeber: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck. F. Moosig – Beratertätigkeit für Chugai, Lilly, Roche; Vortragshonorare: Chugai, Lilly, Pfizer, Roche; Drittmittel für Forschungsvorhaben: Chugai, Pfizer; Finanzierung von Symposien: AbbVie, Actelion, Biogen, BMS, Celgene, Chugai, GSK, Lilly, Medac, Novartis, MSD, UCB; Mitgliedschaften: DGIM, DGRh, RSM, EUVAS, BDRh; Arbeitgeber: Selbstständigkeit, ehem. Klinikum Bad Bramstedt. U. Müller-Ladner – Berater‑/Gutachtertätigkeit für Chugai, Medac, Pfizer, Roche; Vortragshonorare: Chugai, Medac, Pfizer, Roche; Drittmittel für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeitern: Chugai, Roche; Mitgliedschaften: ACR, DGIM, DGRh, EULAR; Arbeitgeber: Justus-Liebig-Universität Gießen, Kerckhoff Klinik Bad Nauheim. E. Reinhold-Keller – Vortragshonorare: Berlin Chemie, Pfizer, Roche; Mitgliedschaften: DGIM, DGRh; Arbeitgeber: Selbstständigkeit. J.H. Schirmer – Honorar für Schulungstätigkeit: Actelion; Mitgliedschaften: DGIM, DGRh, EUVAS; Arbeitgeber: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel; ehemals: Klinikum Bad Bramstedt, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck. C. Specker – Berater‑/Gutachtertätigkeit für AbbVie, Boehringer, Janssen, Lilly, MSD, Novartis, UBC; Vortragshonorare: AbbVie, Chugai, Celgene, MSD, Novartis, Pfizer, UCB; Drittmittel für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeitern: Chugai; Mitgliedschaften: DGRh; Arbeitgeber: St. Josef Krankenhaus, Universitätsklinikum Essen. M. Zänker – Beratertätigkeit für Celgene, Hospira, MSD, Roche; Vortragshonorare: Celgene; Mitgliedschaften: BDRh, DGRh; Arbeitgeber: Immanuel Klinikum Bernau Herzzentrum Brandenburg.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

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Copyright information

© Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V. Published by Springer Medizin Verlag GmbH. All rights reserved  2017

Authors and Affiliations

  • Jan Henrik Schirmer
    • 1
  • Peer M. Aries
    • 2
  • Kirsten de Groot
    • 3
    • 4
  • Bernhard Hellmich
    • 5
  • Julia U. Holle
    • 6
  • Christian Kneitz
    • 7
  • Ina Kötter
    • 8
  • Peter Lamprecht
    • 9
  • Ulf Müller-Ladner
    • 10
  • Eva Reinhold-Keller
    • 11
  • Christof Specker
    • 12
  • Michael Zänker
    • 13
    • 14
  • Frank Moosig
    • 6
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