Spleißstellenmutationen und Atherosklerose: Mechanismen und Modelle der Prädiktion

Summary

Nucleotide variants in genes of the lipid metabolism influence the risk of premature atherosclerosis. Ten percent of all single nucleotide substitutions in these genes involve splice sites. The effects of these changes on mRNA splicing and phenotypic severity, however, are not inherently obvious from the nucleotide sequence.    This review presents various genes of lipid metabolism with splicing mutations known to influence the risk of premature atherosclerosis. Mechanisms of pre-mRNA splicing are illustrated and different models for prediction of the effect of nucleotide substitutions on splice-site function are presented. The role of information theory-based models is emphasized along with its role for prediction of splice-site function and phenotypic severity of atherosclerosis.

Zusammenfassung

Nukleotidsequenzvarianten in Genen des Lipidmetabolismus beeinflussen das Atheroskleroserisiko. Zehn Prozent aller Einzelbasensubstitutionen in Genen mit Einfluss auf das Atheroskleroserisiko befinden sich im Bereich von Spleißstellen. Spleißstellen sind Intronsequenzen, die von sogenannten Spleißosomen zur Erkennung der Exon-Intron-Grenzen benötigt werden um eine korrekte Entfernung der Introns aus der prä-mRNA zu ermöglichen (Spleißen). Auswirkungen auf den Spleißvorgang und den Phänotyp sind jedoch nicht direkt aus der Nukleotidsequenz ablesbar.    Die hier vorgelegte Übersicht stellt verschiedene Gene des Lipidmetabolismus vor, bei denen Spleißmutationen mit Auswirkungen auf das Atheroskleroserisiko beschrieben wurden. Es werden Mechanismen des prä-mRNA-Spleißens dargestellt und verschiedene Methoden diskutiert, mit denen sich Auswirkungen veränderter Nukleotidsequenzen auf die Funktion der Spleißstelle vorhersagen lassen. Hierbei wird besonders auf die Rolle Informationstheorie-gestützter Modelle eingegangen und die Möglichkeiten diskutiert, aufgrund prädizierter Spleißfunktionsstörungen prognostische Aussagen über die Manifestation einer Atherosklerose zu machen.