Herzrhythmusstörungen bei gezielt Connexin-defizienten Mäusen: Bedeutung für die Rhythmologie

Summary

Intercellular communication can be mediated by gap junction channels. One channel is composed of two hexameric hemichannels which consist of six polypeptide subunits called connexines (Cx). Three different connexines were documented in the cardiac myocytes: Cx40, Cx43 and Cx45. The labeling by number represents the rounded, molecular mass of the amino acid sequences given in kD. Identical connexons form homotypic channels different connexons can form heterotypic channels. Each channel type has specific properties regarding permeability and electrical conductance. Beside a typical age-dependent alignment of gap junction channels on the surface of the cardiac myocytes, regional distribution of the different connexins is different at distinct parts of the mouse heart. The ventricular working myocardium is characterized by Cx43, whereas Cx40 and Cx45 were not found in this region. In the atria as well as in the conduction system, Cx40 is the most frequently expressed. Cx45 appears to form a border zone between conductive and the surrounding working myocardium. In line with the localization and the conduction properties of distinct homotypic gap junction channels, the Cx43 deficient mouse is suitable for analysis of ventricular arrhythmias and the Cx40 deficient mouse primarily for studies of atrial arrhythmias. Increased ventricular conduction velocity and increased ventricular vulnerability were observed in the presence of a decreased number and density of Cx43 gap junction channels. This observation, however, is controversialy discussed. Cx40 deficiency induces an impairment of the sinuatrial, intraatrial and atrioventricular conduction properties and is associated with an increased atrial vulnerability.¶ Transgenic mouse models and new mapping techniques for detection of the electrical wavefront propagation provide new insights into the mechanisms of arrhythmogenesis. Geneticists, clinicians and basic researchers need to collaborate in order to explore the clinical relevance of the new mouse models and their use for molecular medicine.

Zusammenfassung

Gap-Junction-Kanäle ermöglichen eine direkte Kommunikation zwischen benachbarten Zellen. Sie sind aus jeweils zwei Halbkanälen, den Connexonen aufgebaut, welche ihrerseits aus sechs Proteinuntereinheiten, den Connexinen (Cx) bestehen. In den Herzmuskelzellen wurden bisher drei Connexin-Proteine nachgewiesen: Cx40, Cx43 und Cx45. Die Zahlen-Bezeichnung entspricht der aus der Aminosäuren-Sequenz errechneten, abgerundeten Molekülmasse in kilo Daltons. Sind beide Connexone aus identischen Connexin-Isotypen aufgebaut, spricht man von homotypischer Koppelung, wenn alle 12 Connexine den gleichen Isotyp besitzen, liegt ein homomerer Kanal vor. Darüberhinaus ist auch die Bildung funktioneller heterotypischer Kanäle zwischen Halbkanälen unterschiedlicher Connexin-Zusammensetzung möglich. Die unterschiedlichen Connexin-Isotypen verleihen den Gap-Junction-Kanälen spezifische Eigenschaften im Hinblick auf Permeabilität und elektrische Leitfähigkeit. Neben einer typischen Membranlokalisation der Gap-Junction-Kanäle in der Myokardzelle bestehen zusätzlich noch regionale Unterschiede der Connexine innerhalb einzelner Herzstrukturen. Für das Arbeitsmyokard des Ventrikels ist Cx43 charakteristisch; dagegen wurden Cx40 nicht und Cx45 nur in geringen Mengen in dieser Region bei der Maus nachgewiesen. Im Vorhofmyokard und im Erregungsleitungssystem ist das Cx40 vorherrschend. Cx45 bildet eine funktionell leitungsverzögernde Grenzschicht zwischen Erregungsleitungssystem und umgebender Muskulatur. Entsprechend der Lokalisation und der Leitungseigenschaften der einzelnen Gap-Junction-Kanäle eignet sich die Cx43-defiziente Maus zur Analyse von Kammerrhythmusstörungen, die Cx40-defiziente Maus primär zur Analyse von Vorhofrhythmusstörungen. Eine Abnahme der ventrikulären Leitungsgeschwindigkeiten und eine gesteigerte ventrikuläre Vulnerabilität wurde bei Abnahme der Anzahl und Dichte von Cx43-Gap-Junction-Kanälen beobachtet. Dies wird in der Literatur jedoch kontrovers diskutiert. Cx40-Defizienz verursacht sinuatriale, intraatriale und atrioventrikuläre Leitungsverzögerungen und eine gesteigerte atriale Vulnerabilität.¶ Transgene Mausmodelle und neue Mapping-Verfahren der Ausbreitung der elektrischen Erregungswelle tragen wesentlich zum besseren Verständnis der Arrhythmogenese bei. Genetiker, Kliniker und Grundlagenforscher sind zur Zusammenarbeit aufgerufen, um die klinische Relevanz dieser Modelle und damit ihre Bedeutung in der modernen Medizin zu untersuchen.