Pathophysiologische Mechanismen des Renin-Angiotensin-Systems und deren pharmakologische Beeinflussing durch ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-(Typ-1-)Rezeptorblocker bei kardiovaskulären Erkrankungen

Zusammenfassung

Als Nettoeffekt von ACE-Inhibitoren und AT₁-Rezeptorblockern ist eine Kardioprotektion bedingt durch Vasodilatation (Blutdrucksenkung, Verminderung der Nachlast), Antiproliferation (vermindertes Zellwachstum, Reduktion des „vascular” und/oder „ventricular remodeling„, verminderte extrazelluläre Matrixbildung), antiadrenerge Effekte sowie durch Förderung der Wasser- und Natriumausscheidung (Blutdrucksenkung, Verminderung der Vorlast) zu erwarten. Diese Therapieziele konnten für ACE-Inhibitoren in experimentellen, aber auch in klinischen Studien weitgehend bestätigt werden, während über die diesbezüglichen Wirkungen von AT₁-Rezeptorblockern mit Ausnahme der Hypertoniebehandlung und erster präliminarer Ergebnisse bei der Behandlung der Herzinsuffizienz noch relativ wenig klinische Daten vorliegen. Es wurde bisher nur für ACE-Inhibitoren eine antithrombotische und profibrinolytische Wirkung beschrieben, Mechanismen, denen vor allem bei der Behandlung von Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Teil der beschriebenen Verbesserung der Langzeitprognose zugeschrieben wird (120). Trotz des ähnlichen Wirkungsspektrums gibt es zwischen ACE-Inhibitoren und AT₁-Rezeptorblockern wichtige Unterschiede, die einen individuellen Einsatz beider Substanzen rechtfertigen: das duale Wirkprinzip von ACE-Inhibitoren hat viele nachgewiesene Vorteile, führt aber in einem relativ hohen Prozentsatz der Patienten zu unerwünschten Nebeneffekten wie z.B. in 8–14% der Fälle zu chronisch-trockenem Husten, der zum Absetzen des ACE-Inhibitors führt. Mit AT₁-Rezeptorblockern kann diese Nebenwirkung weitgehend vermieden werden. Möglicherweise trägt eine inkomplette Hemmung der Ang-II-Wirkung bei einer Behandlung mit ACE-Inhibitoren zu einer verminderten Effizienz des Präparates bei. Im Vergleich zu anderen Medikamentenklassen ist allerdings die mit ACE-Hemmern erzielbare Effizienz bei 75%–80% der behandelten Patienten als sehr positiv zu werten. Für AT₁-Rezeptorblocker besteht daher auch in der Indikation Herzinsuffizienz eine potentiell wichtige Einsatzmöglichkeit. Wenn man über die positiven Effekte einer verstärkten Kininaktivierung zusätzlich zu einer direkten Hemmung der AT₁-Rezeptor-mediierten Wirkungen verfügen möchte, kann dies möglicherweise durch eine Kombinationstherapie zwischen ACE-Hemmern und AT₁-Rezeptorblockern erreicht werden. Entsprechende klinische Studien sind derzeit im Gange. Ein zusätzlicher Vorteil der AT₁-Rezeptor-Blockade dürfte letztlich auch darin liegen, daß die ehöhten AT-II-Spiegel die AT₂-Rezeptor-vermittelten Wirkungen (Hemmung der Angiogenese und Vasodilatation) aktivieren können und auf diese Weise eine additive vasoprotektive Wirkung hervorrufen.

Summary

As a net effect of ACE-inhibitors and AT₁-receptor antagonists on the renin-angiotensin system (RAS) cardioprotection due to vasodilative (reduction of blood pressure, afterload reduction), antiproliferative (reduced cell growth, reduction of “vascular” and/or “ventricular remodeling”, reduced formation of extracellular matrix), as well as antiadrenergic actions and due to the stimulating effect on natriuresis, reduction of blood pressure, preload reduction can be expected. These aims of therapy have mostly been confirmed for the action of ACE-inhibitors by experimental and clinical studies but except for the treatment of arterial hypertension and few preliminary reports concerning the treatment of cardiac dysfunction, no comparable data are available for AT₁-receptor antagonists. To date, an antithrombotic and profibrinolytic action could only be demonstrated for ACE-inhibitors. This effect has been discussed to be responsible for the improvement of long-term prognosis in patients with coronary artery disease. Despite the similar spectrum of action there exist important differences between ACE-inhibitors and AT₁-receptor antagonists that might underline the need of an individual use of these drugs: the dual action of ACE-inhibitors on the RAS and the kinin system bears many benefits but has been also shown to be accompanied by side-effects, mainly chronic dry cough, in a relatively high percentage of patients thus leading to discontinuation of therapy in 8–14%. This respective side-effect can be prevented by the use of AT₁-receptor antagonists. It has been discussed whether the incomplete action of ACE-inhibitors on AT₁-receptor-mediated effects is at least in part responsible for the efficacy of this drug which is relatively high (75–80%) as compared to other substances. Due to their direct action, AT₁-receptor-blockers might also be of high effectiveness for the treatment of severe heart failure. A combination of the ACE-inhibitor-mediated activation of the kinin-system with the more specific blockade of AT₁-receptors by AT₁-receptor antagonists might be of benefit and is currently under investigation. Finally, it has been discussed that the incresed AT II concentration in case of AT₁-receptor-blockade activates AT₂-receptor-mediated mechanisms thus leading to an additive vasoprotective effect.