Clinical use and rational management of homocysteine, folic acid, and B vitamins in cardiovascular and thrombotic diseases

Zusammenfassung.

Etwa die Hälfte aller Todesfälle sind auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen bzw. deren Komplikationen zurückzuführen. Volkswirtschaft und Gesundheitswesen werden zusätzlich durch gewaltige Kosten für Arbeitsausfälle, Folgeerkrankungen und -behandlungen belastet, besonders unter dem Aspekt einer raschen Zunahme älterer Bevölkerungsschichten. Nachdem die konventionellen Risikofaktoren einen Teil der Fälle nicht erklären können, wird dem „neuen“ Risikofaktor Homocystein großes Interesse entgegen gebracht. Homocystein ist ein schwefelhaltiges Intermediärprodukt im Stoffwechsel der essentiellen Aminosäure Methionin. Defizite der Vitamine Folsäure, Vitamin B₁₂ und B₆ sowie eingeschränkte Enzymaktivitäten führen durch Abbauhemmung zur intrazellulären Konzentrationserhöhung von Homocystein. Zahlreiche retrospektive und prospektive Studien finden übereinstimmend eine unabhängige Beziehung zwischen bereits leicht erhöhtem Homocystein und kardiovaskulären Erkrankungen sowie der Gesamtmortalität. Eine Risikoerhöhung ist ab einem Homocysteinwert von etwa 9 μmol/l in einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung ohne Schwellenwert darstellbar. Die Hyperhomocysteinämie als unabhängiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird für etwa 10% des Gesamtrisikos verantwortlich gemacht. Erhöhte Konzentrationen (moderate Hyperhomocysteinämie, > 12 μmol/l) gelten als zelltoxisch und werden bei 5–10% der Allgemeinbevölkerung und bei bis zu 40% der Patienten mit Gefäßerkrankungen gemessen. Zusätzliche Risikofaktoren (Rauchen, arterieller Hypertonus, Diabetes und Hyperlipidämie) können das Gesamtrisiko additiv oder durch Interaktion mit Homocystein synergistisch und überproportional erhöhen. Bei Hyperhomocysteinämie kommt es neben Veränderungen der Gefäßmorphologie zu einem Verlust der antithrombotischen Endothelfunktion und zur Induktion eines prokoagulatorischen Milieus. Den meisten der bekannten Schädigungen liegen Homocystein-vermittelte oxidative Stressbelastungen zugrunde. Zahlreiche Wirkstoffe, Medikamente, Erkrankungen und Lebensstilfaktoren beeinflussen den Homocystein-Stoffwechsel, zumeist als direkte oder indirekte Antagonisten von Kofaktoren und Enzymaktivitäten. Als häufigste Ursache erhöhter Homocysteinwerte gilt der Folsäuremangel. Die ausreichende Versorgung mit mindestens 400 μg Folat/Tag ist auch bei ausgewogener Ernährung schwierig und besonders für Risikogruppen häufig nicht realisierbar. Aufgrund der bereits vorliegenden Erkenntnisse wird zunehmend die Bestimmung und Behandlung erhöhter Homocysteinkonzentrationen bei Hochrisikogruppen und besonders von Patienten mit manifesten Gefäßerkrankungen gefordert. In beiden Fällen sollte zunächst eine Homocysteinbestimmung durchgeführt werden (Ausgangswert). Außer bei Manifestationen richtet sich das weitere Vorgehen nach dem Befund (Grafik). In Übereinstimmung mit anderen Arbeits- und Konsensusgruppen ist als Therapieziel ein Homocysteinspiegel < 10 μmol/l anzustreben. Durch Senkung erhöhter Homocysteinspiegel könnten, basierend auf verschiedenen Berechnungsgrundlagen, theoretisch bis zu 25% der kardiovaskulären Ereignisse vermieden werden. Auf Grund der billigen, potentiell effektiven und nebenwirkungsfreien Therapiemöglichkeit besteht ein außerordentlich günstiger Kosten-Nutzen-Quotient. Vor einer möglichen Empfehlung für die generelle Bestimmung und Behandlung erhöhter Homocysteinwerte bei Gesunden müssen erst die Ergebnisse derzeit laufender kontrolliert-randomisierter Interventionsstudien bekannt sein.

Summary.

About half of all deaths are due to cardiovascular disease and its complications. The economic burden on society and the healthcare system from cardiovascular disability, complications, and treatments is huge and becoming larger in the rapidly aging populations of developed countries. As conventional risk factors fail to account for part of the cases, homocysteine, a “new” risk factor, is being viewed with mounting interest.

Homocysteine is a sulfur-containing intermediate product in the normal metabolism of methionine, an essential amino acid. Folic acid, vitamin B₁₂, and vitamin B₆ deficiency and reduced enzyme activities inhibit the breakdown of homocysteine, thus increasing the intracellular homocysteine concentration. Numerous retrospective and prospective studies have consistently found an independent relationship between mild hyperhomocysteinemia and cardiovascular disease or all-cause mortality. Starting at a plasma homocysteine concentration of approximately 10 μmol/l, the risk increase follows a linear dose-response relationship with no specific threshold level. Hyperhomocysteinemia as an independent risk factor for cardiovascular disease is thought to be responsible for about 10 percent of total risk. Elevated plasma homocysteine levels (> 12 μmol/l; moderate hyperhomocysteinemia) are considered cytotoxic and are found in 5 to 10 percent of the general population and in up to 40 percent of patients with vascular disease. Additional risk factors (smoking, arterial hypertension, diabetes, and hyperlipidemia) may additively or, by interacting with homocysteine, synergistically (and hence overproportionally) increase overall risk. Hyperhomocysteinemia is associated with alterations in vascular morphology, loss of endothelial antithrombotic function, and induction of a procoagulant environment. Most known forms of damage or injury are due to homocysteine-mediated oxidative stresses. Especially when acting as direct or indirect antagonists of cofactors and enzyme activities, numerous agents, drugs, diseases, and life style factors have an impact on homocysteine metabolism. Folic acid deficiency is considered the most common cause of hyperhomocysteinemia. An adequate intake of at least 400 μg of folate per day is difficult to maintain even with a balanced diet, and high-risk groups often find it impossible to meet these folate requirements. Based on the available evidence, there is an increasing call for the diagnosis and treatment of elevated homocysteine levels in high-risk individuals in general and patients with manifest vascular disease in particular. Subjects of both populations should first have a baseline homocysteine assay. Except where manifestations are already present, intervention, if any, should be guided by the severity of hyperhomocysteinemia. Consistent with other working parties and consensus groups, we recommend a target plasma homocysteine level of < 10 μmol/l. Based on various calculation models, reduction of elevated plasma homocysteine concentrations may theoretically prevent up to 25 percent of cardiovascular events. Supplementation is inexpensive, potentially effective, and devoid of adverse effects and, therefore, has an exceptionally favorable benefit/risk ratio. The results of ongoing randomized controlled intervention trials must be available before screening for and treatment of hyperhomocysteinemia can be recommended for the apparently healthy general population.