Thrombolyse mit Alteplase 3 bis 4.5 Stunden nach akutem ischämischen Schlaganfall

Zusammenfassung

Die intravenöse thrombolytische Behandlung mit Alteplase ist derzeit die einzige zur Verfügung stehende Therapie eines akuten ischämischen Schlaganfalls. Sie ist für ein Zeitfenster von drei Stunden nach Symptombeginn zugelassen.

1995 wurde zu diesem Thema eine Studie vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) durchgeführt. In dieser konnte nachgewiesen werden, dass Patienten, die innerhalb von 3 Stunden nach Eintreten der klinischen Symptomatik Alteplase erhielten, eine um 30% größere Wahrscheinlichkeit hatten keine oder eine minimale Behinderung 3 Monate nach der Akutbehandlung zurückzubehalten verglichen mit den Patienten, die ein Placebo erhielten. Eine Subgruppenanalyse der NINDS-Studie und die kombinierte Auswertung von 6 randomisierten Studien mit insgesamt 2775 Patienten zeigte, dass die Behandlung mit Alteplase verglichen mit Placebo auch innerhalb von 3 bis 4.5 Stunden nach Symptombeginn einen positiven Effekt hatte.

Für Patienten mit Schlaganfall wird in internationalen Richtlinien Alteplase als die Behandlung erster Wahl in einem Zeitfenster von 3 Stunden empfohlen. Trotz dieser Empfehlungen wird geschätzt, dass in den meisten Ländern weniger als 2% der Patienten dieser Behandlung zugeführt werden. Dies liegt hauptsächlich daran, dass die Patienten nicht rechtzeitig in einem Schlaganfall-Zentrum eintreffen.

Die European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) III, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie wurde durchführt um zu zeigen, dass eine thrombolytische Therapie mit Alteplase innerhalb eines Zeitrahmens von 3 bis 4,5 Stunden nach Einsetzen des ischämischen Schlaganfalls ohne ein erhöhtes Risiko zu besseren Ergebnissen im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Kontrollgruppe führt.

In die Studie wurden 821 Patienten mit einem akuten ischämischen Schlaganfall eingeschlossen, die innerhalb von 3 bis 4.5 Stunden nach Symptombeginn behandelt wurden. 418 Patienten wurden in die Alteplase-Gruppe und 403 Patienten in die Placebo-Gruppe eingeteilt. Primärer Endpunkt war der Grad der Behinderung 90 Tage nach dem Akutereignis, gemessen an der modifizierten Rankin Scale (eine Skala mit 0 – 6 Punkten, wobei 0 Punkte keiner Behinderung und 6 Punkte dem Tod des Patienten entsprechen). Als günstiges Outcome wurden 0 – 1 Punkte auf der modifizierten Rankin Scale 90 Tage nach der Akutbehandlung gewertet.

Verglichen mit Placebo führte die intravenöse Therapie mit Alteplase in einem Zeitfenster von 3 bis 4.5 Stunden nach Symptombeginn zu einem signifikant besseren klinischen Outcome. Die Inzidenz für intracranielle Blutungen war bei der Behandlung mit Alteplase größer als bei der Behandlung mit Placebo. Die Mortalität unterschied sich nicht signifikant.

Die Effektivität der thrombolytischen Behandlung ist zeitabhängig. Je eher behandelt wird, desto besser ist das Outcome. Am wichtigsten ist daher nach wie vor ein früher Behandlungsbeginn. Es gibt zudem noch keine Zulassung für die Behandlung mit Alteplase im erweiterten Zeitfenster und kann daher nur als individueller Heilversuch nach ausführlicher Aufklärung des Patienten durchgeführt werden.

Abstract

Intravenous thrombolysis with alteplase is the only approved treatment for acute ischemic stroke. It is approved to be administered within 3 hours after the onset of stroke.

In 1995, the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) study group reported that patients with acute ischemic stroke who received alteplase within 3 hours after the onset of symptoms were at least 30% more likely to have minimal or no disability at 3 months than those who received placebo. In a subsequent analysis of the NINDS study and the combined analysis of data from six randomized trials, which investigated thrombolysis treatment for ischemic stroke in a total of 2775 patients, a favorable outcome was observed even if treatment was given between 3 and 4.5 hours.

International guidelines recommend alteplase as a first-line treatment when administered within 3 hours after the onset of stroke. Despite this recommendation, it is estimated that fewer than 2% of patients receive this treatment in most countries, primarily because of delayed admission to a stroke center.

The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) III, a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial was designed to test the hypothesis that the efficacy of alteplase administered in patients with acute ischemic stroke can be safely extended to a time window of 3 to 4.5 hours after the onset of stroke symptoms.

A total of 821 patients with acute ischemic stroke were assigned to a study group 3 to 4.5 hours after onset of stroke symptoms. 418 patients were randomized assigned to receive alteplase and 403 patients were assigned to receive placebo.

The primary end point was disability at day 90 after stroke, dichotomized as a favorable outcome (a score of 0 or 1 on the modified Rankin scale, which has a range of 0 to 6, with 0 indicating no symptoms at all and 6 indicating death) or an unfavorable outcome (a score of 2 to 6 on the modified Rankin scale).

As compared with placebo, intravenous alteplase administered 3 and 4.5 hours after the onset of symptoms significantly improved clinical outcome in patients with acute ischemic stroke. The incidence of intracranial hemorrhage was higher with alteplase than with placebo. Mortality did not differ significantly. Still the effect size of thrombolysis is time-dependant. Early treatment shows higher efficacy and remains essential.

Until now there is no approval for the treatment with alteplase in the extended time window and therefore it can only be applied as a individual therapeutic option.