Anamnese

Eine 68-jährige Patientin stellte sich aufgrund einer seit ca. 6 Monaten progredienten beidseitigen Visusminderung bei ihrer niedergelassenen Augenärztin vor. Funduskopisch zeigten sich beidseitige multilokale Aderhautpigmentierungen, weshalb die Patientin zur weiteren Abklärung in unsere Klinik überwiesen wurde. Bei der Patientin bestanden eine bekannte multiple Sklerose mit Optikusatrophie bei anamnestisch Z.n. Neuritis nervi optici beidseits sowie eine Therapie mit Latanoprost bei okulärer Hypertension. Die Behandlung der multiplen Sklerose erfolgte mit humanen Immunglobulinen. Weitere allgemeine Vorerkrankungen waren Diabetes mellitus Typ I, Osteoporose und Hypothyreose. Die Patientin klagte über eine seit mehreren Monaten bestehende Abgeschlagenheit bei reduziertem Allgemeinzustand. Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Fieber und Noxen wurden verneint bei unauffälliger Familienanamnese.

Klinik und Diagnostik

Der ophthalmologische Befund bei Erstvorstellung ergab Folgendes: Der bestkorrigierte Visus betrug rechts 0,63 und links 0,25. Mit 18 mmHg rechts und 16 mmHg links lag der Intraokulardruck im Normbereich. Der rechte und linke Vorderabschnitt zeigte bei reizfreiem Befund eine ausgeprägte Cataracta nuclearis. In diagnostischer Mydriasis fanden sich auf beiden Augen ophthalmoskopisch bräunliche Veränderungen (Abb. 1). Die höchste Prominenz betrug sonographisch 2,1 mm (mit Sklera) und 1,3 mm (ohne Sklera) bei mittelreflektivem Binnenecho.

Abb. 1
figure 1

Fundusfoto des rechten (a) und linken Auges (b) mit multilokalen Aderhautläsionen, optische Kohärenztomographie (OCT) der Aderhautpigmentierungen (c rechtes Auge, d linkes Auge)

Wie lautet Ihre Diagnose?

Zusammenfassend bestand nach dem fundoskopischen Befund, der optischen Kohärenztomographie (OCT) (Abb. 1) und dem Ultraschall der dringende klinische Verdacht auf eine bilaterale diffuse uveale melanozytäre Proliferation, kurz BDUMP.

Weiterer Verlauf

Da es sich bei der bilateralen diffusen uvealen melanozytären Proliferation um ein sehr seltenes paraneoplastisches Syndrom handelt und bislang kein Primarius bekannt war, erfolgte eine entsprechende Suche. Bei Vorstellung der Patientin in der Dermatologie unserer Klinik wenige Tage später ergab die Dermatoskopie einen unauffälligen Befund ohne Anhalt für ein malignes Melanom. Die körperliche Untersuchung zeigte leicht vergrößerte palpable zervikale Lymphknoten bei ansonsten blandem neurologischem und internistischem Status.

In den erhobenen Laborparametern zeigte sich insbesondere ein deutlicher Anstieg der Laktatdehydrogenase auf 479 U/l (Referenzbereich 135–250 U/l).

Es wurde zur weiteren Diagnostik eine Ganzkörper-PET(Positronenemissionstomographie)-CT (Computertomographie) mit F18-FDG (Fluordesoxyglucose) durchgeführt: Eine malignomtypische kutane Stoffwechselsteigerung konnte nicht nachgewiesen werden. Apparent war eine massive Lymphadenopathie supraklavikulär links sowie abdominal. Es gab keine Hinweise auf parenchymatöse oder ossäre Manifestationen.

Es zeigte sich zusätzlich eine Stoffwechselsteigerung der Magenwand, weshalb eine Ösophagogastroduodenoskopie zur weiteren Abklärung empfohlen wurde. Die Patientin verneinte Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Teerstühle oder peranales Frischblut.

Ein Tag später erfolgte eine Ösophagogastroduodenoskopie: Im Magenkorpus fand sich eine große nach luminal wachsende unpigmentierte Raumforderung mit diffuser Infiltration der umgebenen Schleimhaut bei Magenbewegungsstörung und atropher Gastritis (Abb. 2).

Abb. 2
figure 2

Gastrale Raumforderung in der Ösophagogastroduodenoskopie. (Mit freundl. Genehmigung von Dr. E. Sonnenberg, Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Charité Universtitätsmedizin Berlin)

Es wurden mehrere Stufenprobeexzisionen aus dem Antrum, Korpus und aus der Raumforderung entnommen.

Die Histologie ergab ein mäßig differenziertes Adenokarzinom des Magens vom intestinalen Typ (CK7 positiv, CK19 positiv, CDX2 positiv, MSS, Her2/neu negativ, CPS 33).

Die Patientin bemerkte im Verlauf ein zunehmendes Druckgefühl im Bereich des Magens.

Therapie

Es erfolgte eine Einleitung einer palliativen Chemotherapie mit Cisplatin und Capecitabin oral bei lymphatischer und uvealer Metastasierung.

Ophthalmologischer Verlauf

In den ophthalmologischen Vorstellungen nach den ersten beiden Chemotherapiezyklen zeigten sich die Pigmentierungen stabil, ohne Wachstum und Regredienz. Nach Abbruch des zweiten Chemotherapiezyklus aufgrund der Nebenwirkungen zeigte sich eine minimale Progredienz der Pigmentierungen. Bei zunehmender Visusminderung auf bestkorrigiert 0,25 rechts und 0,05 links zeigte sich eine Exsudation bis in die Makula. Die Durchführung einer Angiographie zur weiteren Diagnostik lehnte die Patientin aufgrund ihres reduzierten Allgemeinzustandes ab. Ein Therapieversuch mit intravitrealen Injektionen mit Bevacizumab zeigte ein sehr gutes Ansprechen mit vollständiger Regredienz der Exsudation (Abb. 3) und einem Visusanstieg auf 0,32 und 0,1 trotz rasch progredienter Katarakt mit subjektiver Besserung beidseits.

Abb. 3
figure 3

Makula-OCT (optische Kohärenztomographie) nach 1‑maliger intravitrealer Injektion mit Bevacizumab (a 11.03.2020, b 23.03.2020)

Was ist die bilaterale diffuse uveale melanozytäre Proliferation?

Die bilaterale diffuse uveale melanozytäre Proliferation (BDUMP) ist ein äußerst seltenes paraneoplastisches Syndrom bei systemisch häufig okkulten Malignomen [3]. Es bezeichnet eine diffuse Proliferation von benignen Melanozyten, die histopathologisch nicht im Zusammenhang mit dem Primärtumor stehen [3].

Patienten suchen häufig aufgrund einer zunehmenden Sehverschlechterung den Augenarzt auf [3]. Gass et al. beschrieben 1990 die typischen Charakteristika der BDUMP als multiple runde und ovale rötliche Stellen am hintere Fundus auf RPE(retinales Pigmentepithel)-Ebene mit multifokaler früher Hyperfluoreszenz. Im Verlauf entwickeln sich diese zu leicht erhabenen pigmentierten und nicht pigmentierten uvealen Tumoren mit diffuser uvealer Verdickung und exsudativer Begleitamotio [2, 3]. Zusätzlich sind eine rapide Progression der Katarakt [2] sowie teils Auffälligkeiten des Vorderabschnittes wie Irisnoduli, pigmentierte Endothelbeschläge, Vorderkammerzellen und konjunktivale Melanosis und in seltenen Fällen eine extraokuläre Schleimhauthyperpigmentierung beschrieben [3].

Der genaue Pathomechanismus ist nicht vollständig geklärt. Angenommen wird eine Freisetzung eines Proteins der Ig(Immunglobulin)G-Fraktion durch den Primärtumor, insbesondere des CMEP(„cultured melanocyte elongation and proliferation“)-Faktors, der ex vivo die melanozytäre Proliferation von kultivierten Melanozyten induzieren konnte [4].

Im vorliegenden Fall hat die Patientin humane Immunglobuline im Rahmen ihrer multiplen Sklerose erhalten. Der genaue Einfluss auf die BDUMP ist derzeit nicht bekannt. Eine potenziell verstärkte Manifestation der BDUMP durch diese Therapie ist möglich.

Primärtumoren der bilateralen diffusen uvealen melanozytären Proliferation

Von den derzeit ca. 79 publizierten Fällen ist die BDUMP mit einer Vielzahl von Primärkarzinomen assoziiert. Der häufigste Primärtumor war bei Frauen das Urogenital- (ca. 69 %; 2017) und bei Männern das Lungenkarzinom (ca. 52 %; 2017), gefolgt von Kolonkarzinom und vom Blasenkarzinom mit jeweils 3 % aller Fälle [3]. Weltweit wurden bisher 2 Fälle einer BDUMP bei Magenkarzinom publiziert [1, 5].

In 48 % der Fälle wurde der Primärtumor erst nach bzw. durch die Diagnose der BDUMP diagnostiziert. In 44 % der Fälle war der Primärtumor vorher bekannt. In einigen Fällen konnte kein Primärtumor gefunden werden, oder es wurde keine zeitliche Abfolge dokumentiert [3].

Therapie und Prognose der bilateralen diffusen uvealen melanozytären Proliferation

Grundsatz der Therapie der BDUMP ist die adäquate Therapie des Primärtumors, um die weitere Freisetzung der BDUMP-produzierenden Proteine zu hemmen. Das durchschnittliche Gesamtüberleben nach Diagnose der BDUMP liegt bei 15,7 Monaten (Spannweite 10 Monate bis 5 Jahre) aufgrund der häufig schon vorgeschrittenen Grunderkrankung [3].

In unserem lehrbuchartigen Fall mit schnell progredienter Katarakt konnte bei zunehmender fovealer Exsudation ein Visusanstieg durch einen intravitrealen Therapieversuch mit Bevacizumab bewirkt werden. Nach unserer Kenntnis ist dies der zweite dokumentierte BDUMP-Fall mit einem Visusanstieg durch eine intravitreale Anti-VEGF(„vascular endothelial growth factor“)-Therapie [1, 3].

Diagnose: Bilaterale diffuse uveale melanozytäre Proliferation (BDUMP)

Eine Plasmapherese konnte in mehreren Fallbeispielen einen Visusanstieg und einen Rückgang der Exsudation zeigen durch Reduktion der BDUMP-induzierenden Proteine im Serum [3].

Fazit für die Praxis

  • Aufgrund der zunehmenden Konfrontation mit malignen Erkrankungen im klinischen Praxisalltag bei steigender demografischer Alterung sollte bei okulären Auffälligkeiten oder einer Sehverschlechterung differenzialdiagnostisch auch immer an ein Erstsymptom einer bisher unbekannten systemischen onkologischen Erkrankung gedacht werden.

  • Bei Verdacht auf ein paraneoplastisches Syndrom oder Aderhautmetastasen sollten immer eine ausführliche Anamnese sowie eine weitere Abklärung und ein Staging erfolgen.

  • Bei frühzeitiger Aufdeckung des zugrunde liegenden Tumors können so eine frühe Therapie und damit ggf. eine Lebensverlängerung ermöglicht werden.