Autosomal-dominant erbliche Optikusatrophie vs. Lebersche Optikusneuropathie – Wie kann man sie unterscheiden?

Zusammenfassung

Hintergrund

Patienten mit einer langjährig bekannten beidseitigen Optikusatrophie und für ADOA typischem klinischem Bild wurden durch molekulargenetische Analysen als atypische LHON-Fälle identifiziert.

Methoden

Drei Patienten mit beidseitiger Optikusatrophie und zentralen Gesichtsfeldausfällen wurden klinisch zunächst als ADOA-Fälle diagnostiziert. Daraufhin wurden aus genomischen DNA-Proben aus Lymphozyten nach PCR-Amplifikation mittels Sequenzierung die einzelnen kodierenden Exons einschließlich der flankierenden Intron/UTR-Sequenzen des OPA-1-Gens analysiert. Nachdem keine für ADOA typischen Veränderungen nachweisbar waren, wurde die aus Lymphozyten isolierte mitochondriale DNA aller Patienten auch auf LHON-relevante Punktmutationen hin untersucht.

Ergebnisse

Drei Patienten (2 Männer, 1 Frau) aus 3 nicht miteinander verwandten Familien, die aufgrund des klinischen Bilds und Krankheitsverlaufs zunächst als ADOA-Fälle diagnostiziert wurden, wiesen keine typischen Mutationen des OPA-1-Gens auf, sondern wurden über die Analyse der mitochondrialen DNA als atypische LHON-Fälle mit je einer klassischen Mutation an den Positionen 3460, 11778 und 14484 des mitochondrialen Genoms identifiziert. Der Stammbaum ließ in allen 3 Fällen sowohl eine dominante als auch eine mitochondrial-maternale Vererbung zu. Das klinische Bild der LHON variierte erheblich gegenüber dem klassischen Krankheitsverlauf von LHON.

Schlussfolgerung

Atypische LHON-Patienten mit beidseitiger Optikusatrophie und Zentralskotomen können von anderen erblichen Optikusatrophien, speziell von der ADOA, nur durch eine sorgfältige molekulargenetische Analyse unterschieden werden. Da die genaue Zuordnung für die individuelle Beratung der Patienten bedeutsam ist, darf in diesen seltenen Fällen eine solche Doppeluntersuchung nicht unterbleiben.

Abstract

Background

Patients with long-lasting bilateral optic atrophy showed typical clinical features of autosomal dominant optic atrophy (ADOA). Molecular genetic analysis identified them as atypical cases of Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON).

Method

Three patients with bilateral optic atrophy and central scotomas of their visual fields were clinically diagnosed with ADOA. Samples of lymphocytic genomic DNA were amplified with polymerase chain reaction, and analysis of the coding exons including the flanking intron/UTR sequences of the OPA-1 gene was performed. However, no ADOA-associated mutations were found. We therefore analysed the total lymphocyte mitochondrial DNA for all common LHON mutations in these patients.

Results

Three patients from three unrelated pedigrees (two men, one woman) who were clinically diagnosed as suffering from ADOA did not harbor any typical mutation of the OPA-1 gene. However, analysis of their mitochondrial DNA showed that they harbored the 3460, 11778, and 14484 LHON mutations. The patients were identified as atypical cases of LHON. The pedigrees of the patients fulfilled the criteria for both dominant and mitochondrial-maternal transmission in all cases. The clinical picture of LHON differed remarkably from the classic course of LHON.

Conclusions

To identify atypical LHON patients with bilateral optic atrophy and central scotomas in the visual field and to distinguish them from ADOA patients, careful molecular genetic analysis is necessary. In these rare cases, only double examinations of both the genomic and the mitochondrial DNA will allow these patients to be adequately advised.