Akkumulation von Lipidpartikeln in der Bruch-Membran von LDL-Rezeptor-defizienten Mäusen als Modell für die altersbezogene Makuladegeneration

Zusammenfassung

Hintergrund

Als pathogenetischer Faktor für die exsudative Form der AMD wird unter anderem die Arteriosklerose als Risikofaktor diskutiert.

Methodik

Wir nutzten ein etabliertes Mausmodell der Aterioskleroseforschung mit einer Defizienz des Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Rezeptors. Dieser Rezeptordefekt führt zu erhöhten Plasmacholesterinwerten, die zusätzlich in dieser Studie durch den Fettgehalt der Nahrung modifiziert wurden. Die Plasmacholesterinwerte wurden analysiert und entstandene Bruch-Membranveränderungen mittels Transmissionselektronenmikroskopie untersucht.

Ergebnisse

Die höchsten Cholesterinspiegel wurden bei LDL-Rezeptor-defizienten Mäusen nach der Aufnahme fettreicher Nahrung gefunden. LDL-Rezeptor-defiziente Mäuse nach der Aufnahme von Standardnahrung zeigten hier geringere Werte, jedoch signifikant höhere als die Kontrollmäuse ohne Rezeptordefekt mit und ohne fettreiche Spezialnahrung. Kontrolltiere zeigten futterunabhängig keine sichtbaren Veränderungen der Bruch-Membran. Dagegen wurden in allen Bruch-Membranhistologien von „Knock-out-Mäusen“ membrangebundene transluzente Partikel gefunden. Diese als Lipidpartikel interpretierten Veränderungen zeigten sich verstärkt nach fettreicher Nahrung. Zudem war die Bruch-Membran nach fettreicher Ernährung allgemein verdickt und enthielt zusätzliche nichtmembrangebundene Partikel.

Schlussfolgerungen

Die Modulation der Blutfettwerte in diesem Tiermodell, die zu typischen arteriosklerotischen Gefäßveränderungen führt, zeigte eine Degeneration der Bruch-Membran durch Akkumulation von Lipidpartikeln. Dabei korrelierte die Stärke der Bruch-Membranveränderungen mit der Höhe der Blutcholesterinwerte. Wir halten dieses Modell für geeignet, um weitere Teilaspekte der CNV-Entwicklung zu untersuchen.

Abstract

Background

Atherosclerosis is a suspected risk factor for the development of neovascular age-related macular degeneration (AMD).

Methods

We used a well-established murine knockout model with low-density lipoprotein (LDL) receptor deficiency for atherosclerotic vascular pathogenesis to evaluate changes in Bruch’s membrane due to high cholesterol levels. Blood cholesterol levels were modified by the diet fed (standard rodent diet or high-fat diet western type). Animals were sacrificed and plasma cholesterol levels were determined. Eyes were examined by transmission electron microscopy (TEM).

Results

Plasma total cholesterol levels were highest in LDL receptor-deficient mice after high-fat diet and elevated in LDL receptor-deficient mice after standard diet compared to control mice with and without special high-fat diet. While Bruch’s membranes of control animals did not exhibit any visible changes by TEM even after a high-fat diet, membrane-bound translucent particles were seen in all membranes in knockout mice. The amount of these particles was substantially increased and membranes were thickened in knockout animals following high-fat diet with additional deposits of non-membrane-bound particles.

Conclusion

LDL receptor-deficient mice exhibited a degeneration of Bruch’s membrane with accumulation of lipid particles, which is further increased after fat intake due to elevated blood lipid levels. In our opinion, this animal model is suitable for investigating more aspects in the pathogenesis of neovascular AMD.