Das von Hippel-Lindau (VHL)-Syndrom und die sporadischen Nierenzellkarzinome Pathogenese, morphologisches Spektrum und Molekulargenetik

Zusammenfassung

Das von Hippel-Lindau(VHL)-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die mit einer Reihe von gutartigen und bösartigen Tumoren in verschiedenen Organen einhergeht. Prinzipiell werden Formen ohne Phäochromozytome (VHL-1) von solchen mit Phäochromozytomen (VHL-2) unterschieden. Das Syndrom wird durch Keimbahnmutationen im VHL-Tumorsuppressorgen verursacht, von denen bisher über 100 verschiedene Mutationen identifiziert werden konnten. Obwohl die biologische Funktion des vom VHL-Gen kodierten Proteins noch nicht bekannt ist, können mittels Genotyp-Phänotyp-Korrelationen Rückschlüsse auf seine Wirkungsweise gezogen werden. Zwar entstehen alle Tumoren des VHL-Spektrums nach der Inaktivierung des VHL-Gens, jedoch scheinen einige Mutationen gewebespezifisch zu wirken. In der Nebenniere reichen „Missense-Mutationen“ aus, um die tumorsupprimierende Funktion zu stören, dagegen wird diese Funktion in der Niere häufig durch Deletionen aufgehoben. Aber auch bei den nichterblich bedingten Tumoren aus dem VHL-Komplex spielt das VHL-Gen in vielen Fällen – wie es für Tumorsuppressorgene charakteristisch ist – eine kausale Rolle. Bei ca 75 % der sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinomen beispielsweise stellen Mutationen oder die Hypermethylierung des VHL-Gens Mechanismen der Inaktivierung einer VHL-Genkopie dar, die zusammen mit einem Verlust des homologen 3p-Allels die entscheidenden Schritte in der Pathogenese sind. Die genotypische Ursache für die phänotypische Variabilität im VHL-Syndrom unterstreicht zusammen mit der Gültigkeit der Tumorsuppressorkriterien die besondere Rolle des VHL-Gens in der Ätiologie der VHL-Tumoren und der sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinome.

Summary

von Hippel-Lindau (VHL) disease is an autosomal dominant heritable disease that often occurs in association with various benign and malignant tumours. Clinically the disease is classified as VHL 1 (without phaeochromocytoma) and VHL 2 (with phaeochromocytoma). Genetically, VHL is caused by germline mutations in the VHL tumour suppressor gene. More than 100 germline mutations and rearrangements have been identified, but the biological function of a hypothetical VHL protein is not yet known. Genotype–phenotype correlations should aid in the understanding of this biological role. All VHL manifestations subsequently develop to VHL mutations, but some mutations may act in a tissue-specific manner. Whereas missense mutations cause tumour suppression to fail in adrenal cells, more severe structural mutations are usually necessary for tumour development in renal cells. As predicted by the tumour suppressor theory, the VHL gene also plays a critical part in the pathogenesis of sporadic non-VHL-associated tumours. In a large number of sporadic renal clear cell carcinomas, mutations and hypermethylation cause inactivation of the VHL gene. Together with allelic 3 p loss, these constitute rate-limiting events in renal tumourigenesis. Insights into the molecular basis of phenotypic variability in VHL disease and the confirmation of the tumour-suppressor criteria in VHL and non-VHL sporadic tumours indicate an important role of the VHL gene in the development of these tumours.