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Pathologie des Hepatozellulären Karzinoms

Pathology of hepatocellular carcinoma

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Zusammenfassung

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit und hat eine klar definierte Ätiologie. Es entsteht über morphologisch definierte Vorstufen. Neben histopathologischen Kriterien können immunhistologische Markerkombinationen und die sog. Matrixdiagnose bei der diagnostischen Einordnung hochdifferenzierter hepatozellulärer Tumoren helfen. In der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wurden morphomolekulare HCC-Subtypen definiert, die mit klinischen und prognostischen Charakteristika assoziiert sind. Sofern HCC-Subtypen in künftigen Therapiestudien des fortgeschrittenen HCC Berücksichtigung finden, könnte dies zu einer Personalisierung der HCC-Therapie beitragen. Aktuell gibt es keine präzisionsonkologische Therapie des HCC.

Abstract

Hepatocellular carcinoma (HCC) represents the third leading cause of cancer-related mortality worldwide and has a well-defined etiology. It develops in a stepwise process with morphologically defined precursor lesions. Typing of highly differentiated hepatocellular tumors is supported by immunohistological marker panel and the so-called matrix diagnosis. The recent World Health Organization (WHO) classification defined morpho-molecular HCC subtypes showing typical clinical and prognostic characteristics. If HCC subtyping is considered in future clinical studies of advanced HCC, this could help to introduce personalized HCC therapy. Currently, precision oncology is not available for HCC.

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Authors and Affiliations

  1. Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg, Universität Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 224, 69120, Heidelberg, Deutschland

    Thomas Longerich &  Peter Schirmacher

Authors
  1. Thomas Longerich
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  2. Peter Schirmacher
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Corresponding author

Correspondence to Peter Schirmacher.

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Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

T. Longerich: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: Drittmittel geförderte Forschungsprojekte zum Thema Leberkarzinom: Deutsche Forschungsgemeinschaft. – Reisekosten, Referentenhonorar: Fortbildung in der GHE. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Universitätsprofessor für Allgemeine Pathologie, Medizinische Fakultät Heidelberg (seit 2017), stellvertretender Abteilungsdirektor und leitender Oberarzt, Pathologisches Institut, Uniklinikum Heidelberg (seit 2017), Universitätsprofessor für Onkologische Pathologie, Medizinische Fakultät RWTH Aachen (2014–2017), geschäftsführender Oberarzt und stellvertretende Institutsleitung, Institut für Pathologie, Uniklinik RWTH Aachen (2016–2017) | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft zum Studium der Leber (2018–2020: wissenschaftlicher Sekretär und Schatzmeister), Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (Sprecher, AG Molekulare Hochdurchsatzdiagnostik), Deutsche Leberstiftung (seit 2020, wissenschaftliches Komitee), Deutsche Gesellschaft für Pathologie, European Society of Pathology, Laennec Liver Pathology Society, Deutsche Krebsgesellschaft, Arbeitsgemeinschaft internistische Onkologie.

P. Schirmacher: A. Finanzielle Interessen: Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: Janssen. – Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger o. ä.: MSD. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Direktor, Pathologisches Institut, Universitätsklinik Heidelberg | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Pathologie (Vorstand und Vorsitzender bis 2019), Deutsche Leberstiftung (Vorstand), European Society of Pathology (Vorstand), International Academy of Pathology, European Association for the Study of the Liver, American Association for the Study of the Liver, Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen, International Liver Cancer Association (Mitglied und Vorstand bis 2018), Koordinator Sonderforschungsbereich, Transregio 209 „Liver Cancer“.

Wissenschaftliche Leitung

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Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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S. Perner, Lübeck

C. Röcken, Kiel

P. Wild, Frankfurt

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Die Risikofaktoren für die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms zeigen eine erhebliche geographische Variabilität. Welche Zuordnung stimmt am wahrscheinlichsten?

Chronische Hepatitis B – Südkorea

Chronische Hepatitis B – Deutschland

Chronische Hepatitis C – Deutschland

Chronische Hepatitis D – Deutschland

Alkoholische Steatohepatitis – Ägypten

Im Magnetresonanztomogramm eines 62-jährigen Manns mit bekannter äthyltoxischer Leberzirrhose wird folgender Befund erhoben: im Lebersegment 4b eine 2,3 cm messende, hyperarterialisierte Läsion mit „wash-out“ in der portalvenösen Phase. Welche Diagnose ist am wahrscheinlichsten?

Lebermetastase

Hepatozelluläres Adenom

Hepatozelluläres Karzinom

Intrahepatisches Cholangiokarzinom

Gallenblasenkarzinom

Sie erhalten ein subkapsuläres Leberkeilexzidat einer 38-jährigen chinesischen Patientin, das im Rahmen einer Cholezystektomie entnommen wurde. Sie sehen histologisch neben Veränderungen einer chronischen Hepatitis mit zahlreichen sog. Milchglashepatozyten auch ein etwa 0,8 mm durchmessendes Areal klonal expandierter Hepatozyten mit Kernhäufungen. Worum handelt es sich am ehesten?

Dysplastischer Fokus

Dysplastischer Knoten

Hepatozelluläres Mikrokarzinom

Hepatozelluläres Adenom

Fokal noduläre Hyperplasie

Sie erhalten ein Leberresektat der Segmente 2/3 eines 75-jährigen männlichen Patienten mit einer knotigen Oberfläche und Schnittfläche, auf der sich weiterhin ein maximal 1,4 cm messender grünlicher Knoten ohne makroskopisch fassbare Kapsel nachweisen lässt. Histologisch sehen sie häufig pseudoglanduläre Strukturen und die Zellularität der hochdifferenzierten, hepatoiden Zellen ist leicht erhöht. Gelegentlich finden sich isolierte Arteriolen. Das Retikulinfasergerüst scheint weitestgehend intakt Eine Tumorkapsel ist nicht ausgebildet und eine eindeutige Invasion ist nicht nachweisbar. Welche Differenzialdiagnosen sind am wahrscheinlichsten?

Fokal Noduläre Hyperplasie, frühes Hepatozelluläres Karzinom

Hepatozelluläres Adenom, fortgeschrittenes Hepatozelluläres Karzinom

„Low-grade“ Dysplastischer Knoten, fortgeschrittenes Hepatozelluläres Karzinom

Frühes Hepatozelluläres Karzinom, Intrahepatisches Cholangiokarzinom

„High-grade“ Dysplastischer Knoten, frühes Hepatozelluläres Karzinom

Zur weiteren diagnostischen Abklärung möchten Sie ein immunhistologisches Markerpanel anwenden. Welcher diagnostische Standard hat sich zur Abklärung des Verdachts auf ein hochdifferenziertes hepatozellulären Karzinom etabliert?

AFP, CD10, CD34

CD34, β‑Catenin, p53

GPC3, GS, HSP70

CD34, CK7, GS

AFP, GPC3, CD34

Das immunhistologische Markerpanel bei Verdacht auf ein Hepatozelluläres Karzinom ist nicht konklusiv (nur 1 von 3 Markern positiv). Welche der aufgelisteten immunhistologischen Zusatzuntersuchung kann am ehesten bei der weiteren diagnostischen Einordnung helfen?

α‑Fetoprotein

Keratin 5/6

Keratin 18

Keratin 19

Keratin 20

Sie erhalten die Leberbiopsie einer 27-jährigen, schwangeren Patientin, bei der in der Sonographie zufällig eine 3 cm große Leberraumforderung aufgefallen ist. Alle serologischen Parameter sind unauffällig. Welcher der genannten primären Lebertumoren kommt bei dieser Matrixdiagnose am wahrscheinlichsten in Betracht?

Hepatozelluläres Karzinom

Hepatozelluläres Adenom

Dysplastischer Knoten

Angiosarkom

Intrahepatisches Cholangiokarzinom

Bei einem 68-jährigen Mann mit bekannter Leberzirrhose wird ein steatohepatisches Hepatozelluläres Karzinom diagnostiziert. Welche Aussage trifft am ehesten zu?

Es handelt sich um einen Tumor mit durchweg >6 Zelllagen breiten Trabekeln, der meist α‑Fetoprotein-positiv ist und häufig in Blutgefäße einbricht.

Charakteristische molekulare Alterationen sind TSC1- oder TSC2-Mutationen und ein aktivierter TGF-β-Signalweg.

Die Ballonierung wird durch die G‑CSF-Expression der Tumorzellen hervorgerufen.

Die optisch leeren Vakuolen werden durch Glykogeneinlagerung hervorgerufen.

Häufig handelt es sich um hochdifferenzierte Leberzellkarzinome mit aktiviertem JAK/STAT-Signalweg.

Eine 35-jährige Patientin ohne bekannte Lebererkrankung klagt über Druck im Oberbauch. Sonographisch wird eine 5,5 cm messende fokale Leberläsion im rechten Leberlappen nachgewiesen. In der kontrastmittelgestützten Schnittbildgebung ergibt sich ein Fokal Noduläre Hyperplasie(FNH)-artiger Aspekt. In der Kontrolluntersuchung nach 3 Monaten zeigt sich nach Absetzen der oralen Kontrazeption eine Größenzunahme auf 6,5 cm. Welche Aussage trifft am wahrscheinlichsten zu?

Aufgrund des jungen Alters der Patientin ist eine weitere radiologische Verlaufskontrolle in 6 Monaten ausreichend.

Da ein Fibrolamelläres Karzinom differenzialdiagnostisch zu erwägen ist, sollte eine feingewebliche Abklärung der Läsion erfolgen.

Aufgrund der Matrixdiagnose ist ein maligner Befund auszuschließen.

Es besteht keine chronische Lebererkrankung, ein primärer Lebertumor ist damit unwahrscheinlich.

Aufgrund der Größe der Läsion besteht eine dringliche Operationsindikation.

Bei einer 55-jährigen Frau mit Leberzirrhose auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C wird eine 8,6 cm messende für ein Hepatozelluläres Karzinom (HCC) typische Läsion im rechten Leberlappen diagnostiziert. Radiologisch besteht der Verdacht auf einen Tumorthrombus in der rechten Pfortader. Zudem bestehen 2 metastasensuspekte Läsionen in der rechten Lunge, sodass von einem metastasierten HCC ausgegangen wird. Im Tumorboard wird über die Möglichkeit eines präzisionsonkologischen Ansatzes diskutiert. Welche Aussage trifft am wahrscheinlichsten zu?

Aufgrund der hohen Prävalenz sollte eine Diagnostik auf Mikrosatelliteninstabilität erfolgen.

Ein immunonkologischer Therapieansatz ist bei einer chronischen Hepatitis C grundsätzlich nicht sinnvoll, da von einem immunologisch „kalten“ HCC auszugehen ist.

Die Präzisionsonkologie des HCC befindet sich noch im Entwicklungsstadium.

MET-amplifizierte HCC zeigen ein dauerhaftes Therapieansprechen und sollten bevorzugt präzisionsonkologisch behandelt werden.

Jedes fortgeschrittene HCC sollte auf das Vorliegen einer NTRK-Translokation untersucht werden.

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Longerich, T., Schirmacher, P. Pathologie des Hepatozellulären Karzinoms. Pathologe 43, 67–78 (2022). https://doi.org/10.1007/s00292-021-01038-0

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