Zusammenfassung
Ziel der Arbeit
Im Fokus dieser 5 Arbeiten standen humane klarzellige, glykogenspeichernde Leberzellherde und Nierentubulusepithelien, die im Tiermodell als Vorläuferläsionen des hepatozellulären Karzinoms und des Nierenzellkarzinoms in diabetesassoziierten Karzinogenesemodellen gelten.
Material und Methoden
Nichtzirrhotisches Leber- und Nierengewebe von Mensch, Ratte und Maus wurde mittels histologischer, immunhistochemischer, elektronenmikroskopischer und molekularbiologischer Methoden untersucht.
Ergebnisse
Beim Menschen treten klarzellige Läsionen häufig in nichtzirrhotischem Lebergewebe und im Nierenparenchym auf. Sie ähneln sehr den präneoplastischen Läsionen der experimentellen Hepato- und Nephrokarzinogenese im Glykogenspeicherverhalten, in einer gesteigerten Proliferationsaktivität und in der Heraufregulation der Glykolyse und der De-novo-Lipogenese (lipogener Phänotyp) und einer Aktivierung des protoonkogenen Signalwegs von AKT/mTOR. In 2 Modellen der Hepatokarzinogenese in der Maus ließ sich dabei die wesentliche Rolle des Transkriptionsfaktors „carbohydrate responsive element binding protein“ (ChREBP) als „metabolisches Onkogen“ charakterisieren.
Schlussfolgerung
In diesen Arbeiten wurde die Signifikanz von kleinen glykogenspeichernden Parenchymzellveränderungen für die Karzinogenese in der humanen nicht-zirrhotischen Leber und Niere aufgrund ihrer bereits vorhandenen metabolischen und molekularen Alterationen nachgewiesen. Daher stellen sie beim Menschen ebenfalls Indikatorläsionen für ein erhöhtes Karzinogeneserisiko dar. Während des Karzinogeneseprozesses sind die Aktivierung des protoonkogenen Signalweges von AKT/mTOR und des Transkriptionsfaktors ChREBP sowie eine Manifestation eines lipogenen Phänotyps wesentliche Vorgänge.
Abstract
Aim
The focus of these five studies was on human clear cell, glycogen-storing lesions of the liver and kidney, which pertain to preneoplastic lesions of hepatocellular carcinoma and renal cell carcinoma in animal models of diabetes-associated carcinogenesis.
Material and methods
Noncirrhotic hepatic and renal tissue of humans, rats, and mice were analyzed with histology, immunohistochemistry, electron microscopy, and molecular biologic methods.
Results
In humans, clear cell lesions often occur in noncirrhotic liver and renal tissue. They resemble preneoplastic lesions of experimental hepato- and nephrocarcinogenesis regarding glycogen storage, increased proliferative activity, upregulation of glycolysis and de novo lipogenesis (lipogenic phenotype), and activated protooncogenic signaling pathway of AKT/mTOR. In two models of murine hepatocarcinogenesis, the important role of the transcription factor ChREBP as a “metabolic oncogene” was characterized.
Conclusion
In these studies, the significance of small glycogen storing parenchymal alterations for carcinogenesis in human noncirrhotic liver and kidney was demonstrated due to their already present metabolic and molecular alterations. Therefore, they have to represent indicator lesions for an increased risk of carcinogenesis. Activation of the protooncogenic pathway AKT/mTOR as well as the transcription factor ChREBP and the manifestation of the lipogenic phenotype are crucial during the processes of carcinogenesis.
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Interessenkonflikt
S. Ribback gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Alle beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Alle nationalen Richtlinien zur Haltung und zum Umgang mit Labortieren wurden eingehalten und die notwendigen Zustimmungen der zuständigen Behörden liegen vor.
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Ribback, S. Präneoplastische glykogenotische Läsionen der Leber und der Niere. Pathologe 41 (Suppl 2), 83–90 (2020). https://doi.org/10.1007/s00292-020-00879-5
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DOI: https://doi.org/10.1007/s00292-020-00879-5