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Integrative Molekularpathologie von Krebserkrankungen

Integrative molecular pathology of cancer

  • Referate Preisträger: Träger der Rudolf-Virchow-Medaille 2019
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A Publisher's Erratum to this article was published on 02 March 2021

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Zusammenfassung

Die molekulare Pathologie hat unser Verständnis hinsichtlich relevanter onkogener Veränderungen von malignen Tumoren revolutioniert und liefert neue diagnostische und therapeutische Ansätze für die personalisierte Onkologie, insbesondere bei Krebserkrankungen des Erwachsenenalters. Viele pädiatrische Tumoren wie das Ewing-Sarkom sind jedoch durch eine ausgesprochen geringe Anzahl an rekurrierenden Treibermutationen charakterisiert, die sich meist nicht als therapeutische Zielstrukturen eignen. Trotz der relativen Homogenität der somatischen Mutationsprofile zeigen diese Tumoren jedoch eine starke klinische Heterogenität, was auf zusätzliche modulierende Faktoren hinweist. In diesem Zusammenhang konnte kürzlich gezeigt werden, dass die Wirkungsweise des für Ewing-Sarkome pathognomonischen Fusionsonkoproteins EWSR1-FLI1 (Ewing sarcoma breakpoint region 1-Friend leukema integration 1) durch angeborene genetische Varianten in regulatorischen DNA-Elementen beeinflusst wird, was Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf haben kann und auch neue therapeutische Optionen eröffnet. Diese Untersuchungen zeigen damit beispielhaft im Ewing-Sarkom, dass die Funktion einer Treibermutation auch im genetischen Keimbahnkontext betrachtet werden muss, der von der Molekularpathologie der Zukunft in einem integrativen Ansatz berücksichtigt werden sollte.

Abstract

The field of molecular pathology has revolutionized our understanding of relevant oncogenic alterations in cancer and yielded new diagnostic tools and therapeutic approaches for personalized oncology, especially for malignancies of adulthood. However, many pediatric tumors, such as Ewing sarcoma, are characterized by a remarkable paucity of recurrent driver mutations, which are usually not suitable as drug targets. Despite the relative homogeneity of the somatic mutational profiles, these tumors nevertheless exhibit a relatively strong clinical heterogeneity, indicating additional modulating factors. In this regard, a recent study could demonstrate that the mode of action of the EWSR1-FLI1 (Ewing sarcoma breakpoint region 1-Friend leukema integration 1) fusion oncoprotein, which is pathognomonic for Ewing sarcoma, is influenced by inherited genetic variants in regulatory DNA elements, which may ultimately affect the course of the disease and also enable new therapeutic options. Thus, these investigations demonstrate in the Ewing sarcoma model that the function of a driver mutation needs to be interpreted in its germline context, which should be taken into account in an integrative approach by the molecular pathology of the future.

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Literatur

  1. Baldauf MC, Gerke JS, Orth MF et al (2018) Are EWSR1-NFATc2-positive sarcomas really Ewing sarcomas? Mod Pathol 31:997–999. https://doi.org/10.1038/s41379-018-0009-7

    Article  PubMed  Google Scholar 

  2. Baldauf MC, Orth MF, Dallmayer M et al (2018) Robust diagnosis of Ewing sarcoma by immunohistochemical detection of super-enhancer-driven EWSR1-ETS targets. Oncotarget 9:1587–1601. https://doi.org/10.18632/oncotarget.20098

    Article  PubMed  Google Scholar 

  3. Boulay G, Sandoval GJ, Riggi N et al (2017) Cancer-Specific Retargeting of BAF Complexes by a Prion-like Domain. Cell 171:163–178.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.036

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  4. Gangwal K, Close D, Enriquez CA et al (2010) Emergent properties of EWS/FLI regulation via GGAA microsatellites in Ewing’s sarcoma. Genes Cancer 1:177–187. https://doi.org/10.1177/1947601910361495

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  5. Gröbner SN, Worst BC, Weischenfeldt J et al (2018) The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature 555:321–327. https://doi.org/10.1038/nature25480

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  6. Grünewald TGP, Bernard V, Gilardi-Hebenstreit P et al (2015) Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA microsatellite. Nat Genet 47:1073–1078. https://doi.org/10.1038/ng.3363

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  7. Grünewald TGP, Cidre-Aranaz F, Surdez D et al (2018) Ewing sarcoma. Nat Rev Dis Primers 4:5. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0003-x

    Article  PubMed  Google Scholar 

  8. Grünewald TGP, Delattre O (2016) Cooperation between somatic mutations and germline susceptibility variants in tumorigenesis—a dangerous liaison. Mol Cell Oncol 3:e1086853. https://doi.org/10.1080/23723556.2015.1086853

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  9. Jones DTW, Banito A, Grünewald TGP et al (2019) Molecular characteristics and therapeutic vulnerabilities across paediatric solid tumours. Nat Rev Cancer 19:420–438. https://doi.org/10.1038/s41568-019-0169-x

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  10. Knott MML, Hölting TLB, Ohmura S et al (2019) Targeting the undruggable: exploiting neomorphic features of fusion oncoproteins in childhood sarcomas for innovative therapies. Cancer Metastasis Rev 38:625–642. https://doi.org/10.1007/s10555-019-09839-9

    Article  PubMed  Google Scholar 

  11. Machiela MJ, Grünewald TGP, Surdez D et al (2018) Genome-wide association study identifies multiple new loci associated with Ewing sarcoma susceptibility. Nat Commun 9:3184. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05537-2

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  12. Marchetto A, Ohmura S, Orth MF et al (2020) Oncogenic hijacking of a developmental transcription factor evokes vulnerability toward oxidative stress in Ewing sarcoma. Nat Commun 11:2423. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16244-2

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  13. Musa J, Cidre-Aranaz F, Aynaud M‑M et al (2019) Cooperation of cancer drivers with regulatory germline variants shapes clinical outcomes. Nat Commun 10:4128. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12071-2

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  14. Musa J, Grünewald TGP (2020) Interaction between somatic mutations and germline variants contributes to clinical heterogeneity in cancer. Mol Cell Oncol 7:1682924. https://doi.org/10.1080/23723556.2019.1682924

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  15. Orth MF, Hölting TLB, Dallmayer M et al (2020) High specificity of BCL11B and GLG1 for EWSR1-FLI1 and EWSR1-ERG positive Ewing sarcoma. Cancers. https://doi.org/10.3390/cancers12030644

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  16. Postel-Vinay S, Véron AS, Tirode F et al (2012) Common variants near TARDBP and EGR2 are associated with susceptibility to Ewing sarcoma. Nat Genet 44:323–327. https://doi.org/10.1038/ng.1085

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  17. Riggi N, Knoechel B, Gillespie SM et al (2014) EWS-FLI1 utilizes divergent chromatin remodeling mechanisms to directly activate or repress enhancer elements in Ewing sarcoma. Cancer Cell 26:668–681. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.10.004

    Article  CAS  Google Scholar 

  18. Sanchez-Vega F, Mina M, Armenia J et al (2018) Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas. Cell 173:321–337.e10. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.035

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

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Authors and Affiliations

  1. Abteilung Translationale Pädiatrische Sarkomforschung, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), German Cancer Consortium (DKTK), Im Neuenheimer Feld 280, 69120, Heidelberg, Deutschland

    Thomas G. P. Grünewald

  2. Hopp-Kinderturmorzentrum (KiTZ), Heidelberg, Deutschland

    Thomas G. P. Grünewald

  3. Allgemeine Pathologie und Pathologische Anatomie, Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

    Thomas G. P. Grünewald

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  1. Thomas G. P. Grünewald
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Grünewald, T.G.P. Integrative Molekularpathologie von Krebserkrankungen. Pathologe 41 (Suppl 2), 67–69 (2020). https://doi.org/10.1007/s00292-020-00870-0

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