Skip to main content

Anwendungen der FISH in der Diagnostik von Lungenkarzinomen

Application of FISH in the diagnosis of lung cancer

Der Pathologe volume 41, pages 582–588 (2020)Cite this article

Zusammenfassung

Die rasante Entwicklung im Bereich der Lungenkrebstherapie wurde maßgeblich auch durch die Entdeckung molekularer Marker und der damit verbundenen Möglichkeit einer personalisierten Therapie bestimmt. Die heutige Lungenkrebsdiagnostik stellt hohe Anforderungen an den Pathologen. An kleinen Gewebeproben muss nicht nur die Diagnose gestellt, sondern müssen auch alle therapierelevanten Biomarker getestet werden. Das verlangte Mindestmaß bei fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom („non small cell lung cancer“, NSCLC) mit Nicht-Plattenepithel-Histologie umfasst die Testung von EGFR, BRAF, ALK, ROS1 und PD-L1. Für Plattenepithelkarzinome ist bislang nur die PD-L1-IHC (Immunhistochemie, IHC) gefordert. Nach Möglichkeit sollten neuere Biomarker wie RET, MET, HER2, NTRK und KRAS integriert werden. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung („fluorescence in situ hybridization“, FISH) ist eine gut-etablierte Methode zum Nachweis einer ALK-, ROS1- und RET-Translokation, wobei die ALK-IHC als gleichwertig anerkannt wurde. Die Relevanz der MET-FISH zum Amplifikationsnachweis im First-line-Setting ist umstritten. Nicht eindeutige Fälle sollten immer mit einem orthogonalen Verfahren validiert werden. Hierzu eignet sich bei ALK und ROS1 die IHC mit dem Vorteil schneller und kostengünstiger Testergebnisse sowie geringen Gewebeverbrauchs. Bei allen anderen Translokationen oder bei Diskrepanz zwischen IHC und FISH sollte ein sequenzierungsbasiertes Verfahren ergänzt werden. Zur Detektion der seltenen NTRK-Fusionen eignet sich bei hoher Sensitivität ein IHC-Vorscreening; die sequenzierungsbasierte Analyse ist hier bei Positivität zur Bestätigung indiziert.

Abstract

Rapid advancements in the area of lung cancer therapy were determined by the discovery of molecular markers and the possibility of their therapeutic exploitation. Today’s lung cancer diagnosis places high demands on pathologists. In the majority of cases, small tissue samples must suffice for diagnosis and testing of all relevant biomarkers. The minimum panel required for advanced non-small-cell lung carcinoma (NSCLC) with nonsquamous histology includes testing of EGFR, BRAF, ALK, ROS1, and PD-L1-expression. So far, only PD-L1-IHC (immunohistochemistry, IHC) is required for squamous cell carcinoma. If possible, newer biomarkers such as RET, MET, HER2, NTRK, and KRAS should be integrated in test panels. Fluorescence in situ hybridization (FISH) is a well-established molecular method for the detection of chromosomal aberrations, such as ALK-, ROS1-, and RET- translocations and amplifications, such as Her2/neu or MET. The relevance of MET-FISH for the detection of amplifications in the first-line setting is controversial, but of high importance in the recurrent setting. All equivocal or discrepant results should be validated using orthogonal methods. IHC is a suitable, thoroughly validated method for ALK and ROS1 aberration detection with the advantage of quick and cost-efficient test results and tissue conservation. All other translocations, or discrepancy between IHC and FISH, require a sequencing-based confirmation procedure. The low frequency of NTRK fusions, and high sensitivity of NTRK-IHC, suggest using IHC as a prescreening tool with subsequent sequencing-based analysis for IHC positive cases.

This is a preview of subscription content, access via your institution.

Access options

Buy single article

Instant access to the full article PDF.

43,34 €

Price includes VAT (Finland)
Tax calculation will be finalised during checkout.

Abb. 1
Abb. 2
Abb. 3

Literatur

  1. Agency EM (2012) Eur Med Agency. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/xalkori-epar-public-assessment-report_en.pdf. Zugegriffen: 18. April 2020

  2. Castiglione R, Alidousty C, Holz B et al (2019) Comparison of the genomic background of MET-altered carcinomas of the lung: biological differences and analogies. Mod Pathol 32:627–638

    CAS  Article  Google Scholar 

  3. Drilon A, Cappuzzo F, Ou S‑HI et al (2017) Targeting MET in lung cancer: Will expectations finally be MET? J Thorac Oncol 12:15–26

    Article  Google Scholar 

  4. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T et al (2007) MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 316:1039–1043

    CAS  Article  Google Scholar 

  5. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S et al (2016) Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer. Cancer Discov 6:1118–1133

    CAS  Article  Google Scholar 

  6. Guyard A, Charpy C, Théou-Anton N et al (2019) Isolated 5′ signals are an atypical pattern to be considered as positive for ALK rearrangement: a brief report of three cases and review of the literature. Transl Oncol 12:784–787

    Article  Google Scholar 

  7. Hechtman JF, Benayed R, Hyman DM et al (2017) Pan-Trk immunohistochemistry is an efficient and reliable screen for the detection of NTRK fusions. Am J Surg Pathol 41:1547–1551

    Article  Google Scholar 

  8. Heydt C, Kostenko A, Merkelbach-Bruse S et al (2016) ALK evaluation in the world of multiplex testing: Network Genomic Medicine (NGM): the Cologne model for implementing personalised oncology. Ann Oncol. Suppl 3:iii25–iii34. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw303. PMID:27573753

    Article  Google Scholar 

  9. Heydt C, Ruesseler V, Pappesch R et al (2019) Comparison of in situ and extraction-based methods for the detection of ROS1 rearrangements in solid tumors. J Mol Diagnostics 21:971–984

    CAS  Article  Google Scholar 

  10. Kawakami H, Okamoto I, Okamoto W et al (2014) Targeting MET amplification as a new oncogenic driver. Cancers 6:1540–1552

    Article  Google Scholar 

  11. Kohno T, Tsuta K, Tsuchihara K et al (2013) RET fusion gene: translation to personalized lung cancer therapy. Cancer Sci 104:1396–1400

    CAS  Article  Google Scholar 

  12. Kong-Beltran M, Seshagiri S, Zha J et al (2006) Somatic mutations lead to an oncogenic deletion of met in lung cancer. Cancer Res 66:283–289

    CAS  Article  Google Scholar 

  13. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al (2010) Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 363:1693–1703

    CAS  Article  Google Scholar 

  14. Lee SE, Lee B, Hong M et al (2015) Comprehensive analysis of RET and ROS1 rearrangement in lung adenocarcinoma. Mod Pathol 28:468–479

    CAS  Article  Google Scholar 

  15. Lin JJ, Zhu VW, Yoda S et al (2018) Impact of EML4-ALK variant on resistance mechanisms and clinical outcomes in ALK-positive lung cancer. J Clin Oncol 36:1199–1206

    CAS  Article  Google Scholar 

  16. Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL et al (2018) Updated molecular testing guideline for the selection of lung cancer patients for treatment with targeted Tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med 142:321–346

    CAS  Article  Google Scholar 

  17. Marchiò C, Scaltriti M, Ladanyi M et al (2019) ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Ann Oncol 30(9):1417–1427. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz204. PMID:31268127

    Article  PubMed  Google Scholar 

  18. Overbeck TR, Cron DA, Schmitz K et al (2020) Top-level MET gene copy number gain defines a subtype of poorly differentiated pulmonary adenocarcinomas with poor prognosis. Transl Lung Cancer Res 9(3):603–616. https://doi.org/10.21037/tlcr-19-339. PMID:32676323; PMCID:PMC7354108

    CAS  Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  19. Paez JG, Janne PA, Lee JC et al (2004) EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304:1497–1500

    CAS  Article  Google Scholar 

  20. Planchard D, Popat S, Kerr K et al (2018) Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 29:iv192–iv237

    CAS  Article  Google Scholar 

  21. Schildhaus H‑U, Schultheis AM, Rüschoff J et al (2015) MET amplification status in therapy-Naïve Adeno- and Squamous cell carcinomas of the lung. Clin Cancer Res 21:907–915

    CAS  Article  Google Scholar 

  22. Smuk G, Pajor G, Szuhai K et al (2020) Attenuated isolated 3′ signal: a highly challenging therapy relevant ALK FISH pattern in NSCLC. Cancer Treat Res 143:80–85

    Google Scholar 

  23. Society AC (2020) Key statistics for lung cancer/What is lung cancer? https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/key-statistics.html. Zugegriffen: 18. April 2020

  24. Soda M, Choi YL, Enomoto M et al (2007) Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 448:561–566

    CAS  Article  Google Scholar 

  25. Takezawa K, Pirazzoli V, Arcila ME et al (2012) HER2 amplification: a potential mechanism of acquired resistance to EGFR inhibition in EGFR-mutant lung cancers that lack the second-site EGFR T790M mutation. Cancer Discov 2:922–933

    CAS  Article  Google Scholar 

  26. Tsao MS, Hirsch FR, Yatabe Y et al (2016) IASLC Atlas of ALK and ROS1 testing in lung cancer. Editorial Rx Press, Aurora, Colorado

    Google Scholar 

  27. Tsuta K, Kohno T, Yoshida A et al (2014) RET-rearranged non-small-cell lung carcinoma: a clinicopathological and molecular analysis. Br J Cancer 110:1571–1578

    CAS  Article  Google Scholar 

  28. Wang W, Xu C, Zhu Y et al (2018) P2.03-09 the real world of NTRK fusion data in the Chinese lung cancer populations: a multicenter study. J Thorac Oncol 13:S719

    Google Scholar 

  29. Wiesweg M, Eberhardt WEE, Reis H et al (2017) High prevalence of concomitant oncogene mutations in prospectively identified patients with ROS1-positive metastatic lung cancer. J Thorac Oncol 12:54–64

    Article  Google Scholar 

  30. Wolf J, Seto T, Han J‑Y et al (2019) Capmatinib (INC280) in MET∆ex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study. J Clin Oncol 37:9004–9004

    Article  Google Scholar 

Download references

Author information

Affiliations

  1. Institut für Pathologie, Uniklinik Köln, Kerpener Str. 62, 50937, Köln, Deutschland

    Lena Hieggelke & Anne M. Schultheis

Authors
  1. Lena Hieggelke
    View author publications

    You can also search for this author in PubMed Google Scholar

  2. Anne M. Schultheis
    View author publications

    You can also search for this author in PubMed Google Scholar

Corresponding author

Correspondence to Anne M. Schultheis.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

L. Hieggelke und A. M. Schultheis geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Schwerpunktherausgeber

Prof. Dr. H. U. Schildhaus, Essen

Rights and permissions

Reprints and Permissions

About this article

Verify currency and authenticity via CrossMark

Cite this article

Hieggelke, L., Schultheis, A.M. Anwendungen der FISH in der Diagnostik von Lungenkarzinomen. Pathologe 41, 582–588 (2020). https://doi.org/10.1007/s00292-020-00831-7

Download citation

  • Published:

  • Issue Date:

  • DOI: https://doi.org/10.1007/s00292-020-00831-7

Schlüsselwörter

  • Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
  • Biomarker
  • Molekulare Methode
  • Bronchialkarzinom
  • Immunhistochemie

Keywords

  • Fluorescence-in-situ hybridization
  • Biomarker
  • Molecular methods
  • Lung cancer
  • Immunohistochemistry