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Molekulare Tumordiagnostik – aktuelle Methoden, Anwendungsbeispiele und Ausblick

Molecular tumor diagnostics—current methods, examples of application and future

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Zusammenfassung

Die molekulare Tumordiagnostik erfährt aktuell eine rasante Entwicklung, die wesentlich durch den technischen Fortschritt in der Hochdurchsatzsequenzierung und Bioinformatik sowie durch das Aufkommen neuer therapeutischer Ansätze geprägt wird. Häufige Tumorerkrankungen wie das Adenokarzinom der Lunge, das Melanom und das kolorektale Karzinom sowie paradigmatische molekulare Veränderungen wie die NTRK-Fusionen illustrieren, wie molekularpathologische Untersuchungen unter prädiktiver Fragestellung durchgeführt werden und zudem diagnostische und prognostische Informationen liefern können. Vielversprechende neuere Entwicklungen umfassen die „liquid biopsy“ und tumoragnostische Strategien, bei denen nicht mehr das Ursprungsgewebe des Tumors, sondern die nachgewiesene genetische Veränderung über Therapiestrategien entscheidet. Eine funktionierende interdisziplinäre Zusammenarbeit ist Voraussetzung für eine onkologische Diagnostik auf dem aktuellen Stand und für eine optimale Versorgung.

Abstract

Molecular tumor diagnostics is rapidly evolving, driven by technological advances in high-throughput sequencing and bioinformatics, and paralleled by the emergence of novel therapeutic approaches, not least in the field of immune oncology. Molecular stratification of common tumor entities such as colorectal carcinoma and the discovery of paradigmatic molecular changes such as NTRK fusions illustrate how molecular pathological investigations can be performed under diagnostic or predictive conditions and can also provide prognostic information. Promising recent developments include “liquid biopsy” and tumor agnostic strategies. A functioning interdisciplinary cooperation between oncology, bioinformatics and molecular pathology is prerequisite for modern oncological diagnostics based on the current state-of-the-art knowledge and decisive for optimal care of oncological patients.

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Abb. 1

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Authors and Affiliations

  1. Institut für Pathologie und Molekularpathologie, Universitätsspital Zürich, Universität Zürich, Schmelzbergstraße 12, 8091, Zürich, Schweiz

    B. Sobottka &  A. Weber

Authors
  1. B. Sobottka
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  2. A. Weber
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Corresponding author

Correspondence to A. Weber.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

B. Sobottka: A. Finanzielle Interessen: B. Sobottka gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Oberärztin für FMH Pathologie und FMH Molekularpathologie am Institut für Pathologie und Molekularpathologie, Unispital Zürich. A. Weber: A. Finanzielle Interessen: Projektförderungen durch folgende Organisationen: Swiss National Research Foundation (SNF), Krebsliga Zürich (KLZh), Hartmann Müller Stiftung, Vontobel-Stiftung, UZH Cancer Research Center, CRC Funding Program, Uniscientia Stiftung. – Honorar für Fortbildungsserie „HepaHour“: Gilead Sciences Switzerland. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Professor für Molekulare Pathologie, Universität Zürich, Pathologe, Universitätsspital Zürich | Stellvertretender Institutsdirektor, Institut für Pathologie und Molekularpathologie, Universitätsspital Zürich | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP), Schweizerische Gesellschaft für Pathologie (SGPath).

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.springermedizin.de/cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Wissenschaftliche Leitung

I.A. Adamietz, Hern

H. Christiansen, Hannover

​I. Gockel, Leipzig

M.-O. Grimm, Jena

A. Hasenburg, Mainz

A. Hochhaus, Jena

R. Hofheinz, Mannheim

F. Lordick, Leipzig

C. Röcken, Kiel

D. Schadendorf, Essen

M. Untch, Berlin

Dieser Beitrag erschien ursprünglich in der Zeitschrift Onkologe 2020 · 26:373–386. https://doi.org/10.1007/s00761-020-00748-z

Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist nur einmal möglich.

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Der Tumorentstehung liegen oft Mutationen in Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen zugrunde. Welche Aussage hierzu trifft zu?

Treibermutationen finden sich typischerweise in Tumorsuppressorgenen.

Bei Onkogenen müssen stets alle Exons des jeweiligen Gens sequenziert werden.

Bei Onkogenen reicht die Gain-of-function-Mutation auf einem Allel aus.

Alterationen in Tumorsuppressorgenen sind für eine zielgerichtete Therapie geeignet.

Häufig finden sich gleichzeitig Mutationen in mehreren Onkogenen.

Speziell in Tumorsuppressorgenen gibt es DNA-Abschnitte wie Homopolymer- oder CG-reiche Regionen, die grundsätzlich schwierig zu sequenzieren sind. Welcher Next-generation-sequencing(NGS)-Prozess ist mit der geringsten Fehlerrate assoziiert?

Amplikonbasierte Anreicherung und optische Sequenzierung

Hybrid-capture-basierte Anreicherung und optische Sequenzierung

Amplikonbasierte Anreicherung und nichtoptische Sequenzierung

Hybrid-capture-basierte Anreicherung und nichtoptische Sequenzierung

Direkte Sequenzierung ohne vorherige Anreicherung

Welche Aussage zur „liquid biopsy“ ist falsch? Das Ergebnis genetischer Alterationen in der „liquid biopsy“ …

darf nur im Kontext der genetischen Alterationen des Primarius interpretiert werden.

ist zur Beurteilung von Resistenzmechanismen, minimaler Resterkrankung oder Tumorprogress geeignet.

korreliert mutmaßlich mit der Tumormasse.

beruht auf der DNA-Sequenzierung zirkulierender Tumorzellen.

ist bei negativem Resultat nicht konklusiv.

Welches molekularpathologische Profil lässt Sie am ehesten eine „HRDness/PARPness“ vermuten (HRD „homologous recombination deficiency“; PARP Poly[Adenosindiphosphat-Ribose]-Polymerase)? Vorwiegend …

Frameshift-Mutationen.

C > T-Basenveränderungen.

Amplifikationen, Deletionen und Insertionen/Deletionen (sogenannte Indels).

In-frame-Genfusionen.

„single nucleotide variants“ (sog. SNV).

Die histopathologische Diagnose zur Lymphknotenmetastase Ihrer 39-jährigen Nie-Raucherin und bislang nicht behandelten Patientin lautet: Metastase eines TTF1+-Adenokarzinoms der Lunge, solides Wachstum, formal G3. Falls ein genetischer Treiber gefunden wird, welcher ist am wahrscheinlichsten?

KRAS G12C

EML4-ALK-Translokation

EGFR-Exon-19-Deletion

MET-Exon-14-Skipping

NTRK-Fusion

Seit einem Jahr behandeln Sie eine 52-jährige Patientin mit bekanntem Epidermal-growth-factor-receptor(EGFR)-mutiertem Adenokarzinom der Lunge mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor der ersten/zweiten Generation. In der Bildgebung zeigt sich nun der Verdacht einer neuen Hirnmetastase. Sie vermuten einen Resistenzmechanismus. Welcher Mechanismus ist in diesem Kontext am häufigsten?

Transformation des Adenokarzinoms in ein kleinzelliges Bronchialkarzinom

Gatekeeper-Mutation C797S in EGFR-Exon 20

Amplifikation von ERBB2

Neue Mutation in KRAS

Gatekeeper-Mutation T790M in EGFR-Exon 20.

Welche Aussage zum kolorektalen Karzinom (KRK) trifft zu?

In etwa 50 % der metastasierten KRK lassen sich Epidermal-growth-factor-receptor(EGFR)-Mutationen nachweisen.

Eine zielgerichtete Antikörper-Therapie gegen den „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) stellt eine wirksame Behandlungsoption für KRK mit RAS-Mutationen dar.

Der Inaktivierung der Mismatch-repair(MMR)-Gene MSH2, MSH6, MLH1 oder PMS2 im Rahmen des Lynch-Syndroms liegen vor allem Punktmutationen zugrunde.

Dem sporadischen Mismatch-repair(MMR)-defizienten KRK liegt vor allem eine Inaktivierung des MSH2-Gens durch Hypermethylierung der Promotorregion zugrunde.

Das gute Ansprechen von KRK mit Mismatch-repair-Defizienz (MMR-D) bzw. hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) auf eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren wird mit der vergleichsweise hohen Mutationslast dieser Tumoren erklärt.

Das Prinzip des synthetischen Zelltods („synthetic lethality“) kann bei Tumoren mit „homologous recombination deficiency“ (HRD) genutzt werden. Welche Substanzen kommen hierfür am ehesten infrage?

Immuncheckpoint-Inhibitoren

PARP-Inhibitoren

MEK-Inhibitoren

NTRK-Inhibitoren

BRAF-Inhibitoren

Bei einer Patientin mit platinsensitivem Rezidiv eines serösen Ovarialkarzinoms („high grade“) haben Sie eine umfassende Next-generation-sequencing(NGS)-Analyse mit Frage nach „HRDness“ (HRD „homologous recombination deficiency“) in Auftrag gegeben. Im molekularpathologischen Resultat finden Sie am Ende des Berichts eine BRCA1-Alteration, die von den Molekularpathologen als nicht pathogen klassifiziert wurde. Zu Ihrer Sicherheit möchten Sie die potenzielle Pathogenität dieser BRCA-Alteration selbst nachschauen. In welcher der nachfolgend genannten Datenbanken ist eine Suche am ehesten zielführend?

The Cancer Genome Atlas (TCGA)

COSMIC

ClinVar

ARUP

OncoKB

Welche Aussage zu Treibermutationen bei Melanomen trifft am ehesten zu? Die häufigste Treibermutation in Melanomen findet sich in …

BRAF.

NRAS.

GNA11/GNAQ.

KIT.

NF1.

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Sobottka, B., Weber, A. Molekulare Tumordiagnostik – aktuelle Methoden, Anwendungsbeispiele und Ausblick. Pathologe 41, 411–424 (2020). https://doi.org/10.1007/s00292-020-00793-w

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