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Mikrosatelliteninstabilität

Aktueller Überblick über Methoden und Anwendungen

Microsatellite instability

Review of methods and applications

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Zusammenfassung

Mit Begründung des Bethesda-Mikrosatelliten-Testpanels war der Nachweis von Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bzw. der zugrunde liegenden Mismatch-Reparaturgen-Defizienz (MMRD) Bestandteil des Screenings auf erbliches Lynch-Syndrom (LS, vormals HNPCC). Neuerdings ist MSI/MMRD zu einem wichtigen Biomarker zur Vorhersage des Therapieerfolgs moderner Checkpointimmuntherapien geworden. Die MSI-Analyse erfolgt mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) mit und ohne Fragmentlängenbestimmung und Next Generation Sequencing (NGS). Für den MMRD-Nachweis stehen immunhistochemische Methoden zur Verfügung. Bezogen auf einzelne Tumorentitäten kommen diese Testverfahren unterschiedlich zur Anwendung. Aktuell ist MSI/MMRD ein Biomarker mit sehr breitem Indikationsspektrum in der Tumorpathologie vor allem beim Kolorektal‑, Endometrium- und Magenkarzinom. Bei fortgeschrittenen Karzinomen ist MSI ein etablierter Parameter zur Prädiktion der Therapieresponse checkpointgerichteter Immuntherapien.

Abstract

After introduction of the Bethesda microsatellite test panel demonstration of microsatellite instability (MSI) and/or loss of mismatch repair proteins (MMRD) was primarily used as a marker for cancer predisposition of Lynch syndrome (LS, previous: HNPCC). Nowadays MSI/MMRD has become an important biomarker to predict therapy response to checkpoint immunotherapies. MSI can be determined either by polymerase chain reaction (PCR)-based technologies with or without specification of fragment sizes or next generation sequencing (NGS) methods. Depending on the individual tumor entities, these test methods are used differently. Currently, MSI/MMRD is a tumor biomarker which covers a broad spectrum of indications in tumor pathology, especially in colorectal, endometrial and gastric cancer. In advanced carcinomas, MSI is an established predictor of therapy response to checkpoint-directed immunotherapies.

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Authors and Affiliations

  1. Institut für Pathologie, Universität Regensburg, Regensburg, Deutschland

    W. Dietmaier

  2. Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Köln, Köln, Deutschland

    R. Büttner

  3. Institut für Pathologie Nordhessen, Germaniastr. 7, 34119, Kassel, Deutschland

    J. Rüschoff

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  1. W. Dietmaier
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  2. R. Büttner
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  3. J. Rüschoff
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Correspondence to J. Rüschoff.

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Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

Wolfgang Dietmaier: A. Finanzielle Interessen: Teilnahme an Expertentreffen mit Honorar und Kostenerstattung von Novartis, Roche und AstraZeneca – B. Nichtfinanzielle Interessen: Leitung Bereich Molekularpathologie, Universität Regensburg, Institut für Pathologie | Mitgliedschaft: DGP. Reinhard Büttner: A. Finanzielle Interessen: Mitbegründer und CSO von Targos Molecular Pathology GmbH, Kassel – B. Nichtfinanzielle Interessen: Direktor des Instituts für Pathologie, Universitätsklinikum Köln | Mitgliedschaften: DGP, IAP, AACR, IASLC, DKH. Josef Rüschoff: A. Finanzielle Interessen: Advisory Boards: Merck, Roche – B. Nichtfinanzielle Interessen: Niedergelassener Pathologe, Pathologie Nordhessen, Kassel | Medizinischer Leiter, Targos Molecular Pathology GmbH, Kassel | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Pathologie, Berufsverband Deutscher Pathologen.

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Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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Wissenschaftliche Leitung

C. Röcken, Kiel

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Durch welchen Reparaturgenverlust wird Mikrosatelliteninstabilität (MSI) am häufigsten verursacht?

MSI wird etwa gleichhäufig durch Mutationen in den 4 verschiedenen Mismatch-repair-Genen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) hervorgerufen.

MSI ist praktisch immer mit einer erblichen Tumordisposition, dem Lynch-Syndrom, assoziiert und betrifft meistens das MSH6-Gen.

MSI wird vor allem durch Promotormethylierung des MLH1-Gens verursacht.

MSI wird vor allem durch den kombinierten Ausfall von MLH1 und MSH6 hervorgerufen.

MSI wird meistens durch eine erworbene Promotormethylierung im MSH2-Gen ausgelöst.

Wann kann ein Tumor als mikrosatelliteninstabil bzw. als Tumor vom Mikrosatelliteninstabilität(MSI)-Typ bezeichnet werden?

Wenn mindestens ein Mikrosatellitenmarker des Bethesda-Panels des National Cancer Institute (NCI) eine Instabilität aufweist.

Wenn sich immunhistochemisch im Tumor typischerweise ein Ausfall der Expression von MLH1 und PMS2 oder von MSH2 und MSH6 nachweisen lässt.

Nur wenn MLH1 und MSH2 immunhistochemisch keine spezifische nukleäre Färbung im Tumorgewebe aufweisen.

Die Diagnose MSI kann erst dann als gesichert gelten, wenn der immunhistochemische Ausfall der Mismatch-repair-Gen-Expression durch eine auf einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierten Testung abgesichert worden ist.

Diese Diagnose ist erst mit Einführung von auf Next Generation Sequencing (NGS) basierten Methoden zuverlässig zu stellen.

Warum können für die Testung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) Mononukleotidprimerpanels das Bethesda-Panel nicht vollständig ersetzen?

Die Nutzung eines Pentaplex-Mononukleotid-Panels ist auf einen Schwellenwert von einem instabilen Marker angelegt.

Das Bethesda-Panel erfasst auch Instabilitäten an Dinukleotid-Repeats, die vor allem bei Karzinomen, in denen auch ein MSH3-Funktionsverlust vorliegt, erfassen.

Mononukleotidpanels sind praktisch nur für den MSI-Nachweis im Endometriumkarzinom besonders gut geeignet.

Nur mithilfe des Bethesda-Panels lassen sich intratumorale klonale Heterogenitäten zuverlässig erfassen.

Das Bethesda-Panel ist bezüglich Sensitivität und Standardisierung mononukleotidbasierten Panels überlegen.

Bei welcher Vorgehensweise ist mit einer Verbesserung der Erkennung eines der häufigsten Tumordispositionssyndrome, dem Lynch-Syndrom (vormals HNPCC), zu rechnen?

Die gezielte Befragung von männlichen Patienten nach Kolonkarzinomen und von weiblichen Patientinnen nach Endometriumkarzinomen in der Familie.

Die Tumortestung bei solchen Patienten, deren Familienanamnese die Bethesda-Kriterien erfüllen (entsprechend S3-Leitlinie).

Bevorzugte Testung von Mikrosatelliteninstabilität (MSI)/Mismatch-Reparaturgen-Defizienz (MMRD) in Dickdarmkarzinomen mit sog. medullärer Histologie vor dem 50. Lebensjahr.

Die Testung aller erstdiagnostizierter kolorektaler Karzinome (entsprechend National Institute for Health and Care Excellence, NICE) und auch aller Endometriumkarzinome (entsprechend National Comprehensive Cancer Network, NCCN).

Die Detektionsraten des Lynch-Syndroms sind 20 Jahre nach Aufklärung der zugrunde liegenden Genmutationen praktisch nicht mehr zu verbessern und liegen über 90 %.

Wie ist der Nachweis von Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bzw. Mismatch-Reparaturgen-Defizienz (MMRD) mit und ohne BRAF-Mutation beim kolorektalen Karzinom (KRK) zu bewerten?

Beim KRK ist MSI unabhängig vom BRAF-Status und unabhängig vom Tumorstadium ein günstiger Prognosemarker.

Der Nachweis einer BRAF(V600E)-Mutation ist beim KRK stets ein ungünstiger Prognosemarker.

Im Stadium IV weisen MSI/MMRD-Karzinome eine den MSS/BRAFmut-Karzinomen vergleichbare ungünstige Prognose auf.

Checkpointgerichtete Immuntherapien sind bei MSI/MMRD-Karzinomen mit BRAF-Mutation unwirksam.

5‑Fluoruracil(FU)-basierte Therapien sind beim KRK unabhängig vom MSI/MMRD-Status gleich wirksam.

Sie haben ein Mikrosatelliteninstabilität (MSI)-positives Magenkarzinom Mismatch-mit Reparaturgen-Defizienz (MMRD) diagnostiziert. In der postoperativen Tumorkonferenz wird die Notwendigkeit einer 5‑Fluoruracil(FU)-basierten Chemotherapie diskutiert. Wozu raten Sie?

Eine 5‑FU-basierte Therapie ist unabhängig vom MSI/MMRD-Status angezeigt.

Diese Tumoren weisen über alle Stadien eine ungünstigere Prognose auf und sollten deshalb adjuvant weiter behandelt werden.

MSI/MMRD kennzeichnet beim Magenkarzinom einen eigenen Karzinogeneseweg (Daten des Krebsgenomatlasprojekts, TCGA) mit nachgewiesener Chemosensibilität.

5‑FU-basierte Therapien sollten beim operablen Magenkarzinom mit MSI/MMRD gemieden werden.

Für die weitere Behandlung sind nur das Tumorstadium (Staging) und der Tumordifferenzierungsgrad (Grading) entscheidend.

Bei einer 65 Jahre alten Patientin wird ein bereits metastasiertes Endometriumkarzinom (EC) diagnostiziert, das immunhistochemisch einen isolierten Ausfall des MSH6-Proteins im Tumor aufweist. Welche klinisch-therapeutische Implikation ergibt sich aus diesem Befund?

Gerade bei älteren Patientinnen ist der Verlust von MSH6 im EC Ausdruck einer erworbenen Reparaturgendefizienz und somit ohne nennenswerte klinische Relevanz.

Der Befund (Mismatch-mit Reparaturgen-Defizienz, MMRD) ist beim EC stets ein Indikator für eine günstige Prognose, sodass auch im metastasierten Stadium von einem prolongierten Verlauf auszugehen ist.

Dieser Befund sollte zunächst noch mittels Testung bezüglich Mikrosatelliteninstabilität (MSI) abgesichert werden, da gerade im EC die MSI-Testung dem einfachen immunhistochemischen Testverfahren überlegen ist.

Dieser Befund impliziert, dass diese Patientin an einem Lynch-Syndrom-assoziierten Endometriumkarzinom erkrankt ist und gut für eine checkpointgerichtete Immuntherapie geeignet ist.

In Europa gibt es aufgrund der Zulassungssituation seitens der European Medicines Agency (EMA) keine andere Möglichkeit, als dieser Patientin eine stadiengerechte Chemotherapie anzubieten.

Welche Aussage trifft für die immunhistochemische Testung hinsichtlich der Mismatch-Reparatur (MMR) nicht zu?

Beim Ausfall von MLH1 kommt es sekundär immer auch zum Ausfall von PMS2.

Beim Ausfall von MSH6 kommt es sekundär immer auch zum Ausfall von MSH2.

Nur Expressionsausfälle von MSH6 und PMS2 können isoliert auftreten und weisen auf eine erbliche Ursache hin.

Es ist möglich, anstelle des 4er-Antikörperpanels zunächst nur mit 2 Antikörpern zu screenen, bevorzugt MSH6 und PMS2.

Bei unklaren immunhistochemischen Befunden mit nicht eindeutigem Expressionsausfall oder fehlender Färbung im Normalgewebe (als interner Kontrolle) wird zur Absicherung eine Analyse bezüglich Mikrosatelliteninstabilität (MSI) empfohlen.

Was ist die Voraussetzung dafür, dass ein Karzinom für eine checkpointgerichtete Immuntherapie geeignet ist?

MSI/MMRD-Tumoren sind aufgrund ihrer hohen Mutationslast für eine Checkpointimmuntherapie geeignet.

Ohne positivem Biomarkertest (z. B. nach PD-L1-Testung) kann keine Immuntherapie durchgeführt werden.

Tumoren dürfen keine muzinöse Histologie aufweisen, da hier Immuntherapien wirkungslos sind.

Tumoren müssen noch operabel sein, da ansonsten die Tumorlast für eine Immuntherapie zu groß ist.

Nur Tumoren mit einer hohen intratumoralen lymphozytären Infiltration (TIL) sind für Checkpointtherapien geeignet.

Auf welche Weise kann das Auffinden einer dem Lynch-Syndrom (LS) zugrunde liegenden erblichen Genmutationen vereinfacht werden?

In der Regel reicht es, nach Mutationen im MSH2-Gen zu fahnden, da dieses Gen am häufigsten beim LS betroffen ist.

Man sollte immer erst das APC-Gen sequenzieren, da man so das häufigste erbliche Tumorsyndrom, die familiäre Polyposis (FAP), ausschließen kann.

Es empfiehlt sich, zunächst PMS2 und MSH6 auf Mutationen zu untersuchen, da diese Gene als Bindungspartner von MLH1 und MSH2 immer auch Sekundärmutationen aufweisen.

Der immunhistochemische Nachweis eines Ausfalls eines MMR-Gens im Tumor hilft bei der Suche nach einer Genmutation.

Mithilfe von Next Generation Sequencing (NGS) lassen sich alle Gene gleichzeitig analysieren, was das diagnostische Vorgehen erheblich vereinfacht.

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Dietmaier, W., Büttner, R. & Rüschoff, J. Mikrosatelliteninstabilität. Pathologe 40, 313–327 (2019). https://doi.org/10.1007/s00292-019-0610-7

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