Über Salz und Immunität – Eine Geschichte von Mr. Hyde

Zusammenfassung

Hyperosmolares Mikromilieu wurde sowohl unter physiologischen (Nierenmark, lymphatisches Gewebe) als auch pathologischen (Allorejektion, solide Tumoren) Bedingungen beobachtet. Hyperosmolarität kann die Genexpression modulieren und das stimulierende Profil von Makrophagen und dendritischen Zellen verändern. Wir haben berichtet, dass dendritische Zellen nach der Exposition gegenüber den hypertonischen Reizen ihr Profil in Richtung eines Makrophagen-M2-ähnlichen Phänotyps modifizieren, was zu einer abgeschwächten lokalen Alloreaktivität bei akuter Allotransplantatabstoßung führen kann. Des Weiteren haben wir gezeigt, dass hyperosmolares Mikromilieu die Cross-Priming-Kapazität von dendritischen Zellen beeinflussen kann. Mit Ovalbumin als Modellantigen wiesen wir nach, dass die Exposition dendritischer Zellen gegenüber Hyperosmolarität die Aktivierung antigenspezifischer T‑Zellen stark hemmt und trotz gesteigerter Antigenaufnahme, -verarbeitung und -präsentation zu einer Reduktion der Kontaktzeit zwischen dendritischen und T‑Zellen führt. Wir haben TRIF als wichtigen Teil des Pathways identifiziert. Des Weiteren entdeckten wir ein durch Hyperosmolarität ausgelöstes, TRIF-abhängiges Clustering von MHC-I-Antigenkomplexen, aber nicht von unbeladenen MHC-I-Molekülen als mögliche Erklärung für die reduzierte T‑Zell-Aktivierung. Unsere Ergebnisse identifizieren dendritische Zellen als wichtige Akteure bei hochsalzgetriggerter Immundisbalance und deuten darauf hin, dass die gezielte Regulierung der Hyperosmolarität im Tumormikromilieu zu einer verbesserten spezifischen Anti-Tumor-Immunantwort beitragen kann.

Abstract

Hyperosmolar micromilieu has been observed in physiologic (kidney medulla, lymphatic tissue) and pathologic (renal allorejection, solid tumors) conditions. Hyperosmolarity can modulate gene expression and alter the stimulatory profile of macrophages and dendritic cells. We have reported that dendritic cells upon exposure to hypertonic stimuli shift their profile towards a macrophage-M2-like phenotype, resulting in attenuated local alloreactivity during acute kidney graft rejection. Moreover, we showed that a hyperosmotic microenvironment affects the cross-priming capacity of dendritic cells. Using ovalbumin as a model antigen, we showed that exposure of dendritic cells to hyperosmolarity strongly inhibits activation of antigen-specific T cells despite enhancement of antigen uptake, processing, and presentation; it can reduce dendritic cell–T cell contact time. We have identified TRIF as key mediator of this phenomenon. Moreover, we detected a hyperosmolarity-triggered, TRIF-dependent clustering of MHC class I‑antigen complexes, but not of unloaded MHCI molecules, providing a possible explanation for a reduced T cell activation. Our findings identify dendritic cells as important players in hyperosmolarity-triggered immune imbalance and suggest that targeting local hyperosmolarity in tumor micromilieu may contribute to an enhanced specific anti-tumor immune response.