Prädiktive PD-L1-Immunhistochemie beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom

Aktueller Stand und Erfahrungen der ersten deutschen Harmonisierungsstudie

Predictive PD-L1 immunohistochemistry for non-small cell lung cancer

Current state of the art and experiences of the first German harmonization study

Zusammenfassung

Hintergrund

Antikörper gegen PD-1 oder PD-L1 können beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) starke und dauerhafte antitumorale Immunreaktionen hervorrufen. Die immunhistochemische Untersuchung von PD-L1 (PD-L1-Immunhistochemie [IHC]) wird als prädiktiver Biomarker getestet; in klinischen Studien wurden mehrere IHC-Assays und Auswertekriterien parallel eingesetzt.

Zielsetzung

Der Stellenwert der PD-L1-IHC bei NSCLC und die optimale Art der Durchführung und Auswertung sind nicht abschließend geklärt. Für einen diagnostischen Einsatz im Rahmen der Immuntherapie beim NSCLC ist es notwendig, die Modalitäten einer PD-L1-IHC zu harmonisieren und Evidenz für eine Richtlinie zu schaffen. Basierend auf Literatur und einer ersten deutschen Harmonisierungsstudie soll eine Autorenmeinung zu einer begründeten diagnostischen Herangehensweise formuliert werden.

Methoden

1. Zusammenfassung der aktuellen Datenlage. 2. Auswertung und Interpretation der Ergebnisse einer ersten deutschen PD-L1-IHC-Harmonisierungsstudie (zentrale, studienanaloge IHC-Färbung, 15 NSCLC-Fälle, 4 IHC-Studienassays [28-8, 22C3, SP142, SP263], 9 Pathologen).

Ergebnisse

Die PD-L1-IHC eignet sich beim NSCLC zur Identifizierung von Patienten mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit eines klinischen Nutzens einer Immuntherapie. Die Auswertekriterien können in einen Gesamtscore zusammengefasst werden, der reproduzierbar ausgewertet werden kann. Die Ergebnisse von 4 untersuchten Assays sind jedoch nicht deckungsgleich.

Diskussion

PD-L1-IHC zur Beurteilung der Expression in Tumorzellen ist prinzipiell ein verlässlich bestimmbarer Biomarker. Auswertealgorithmen sollten die aktuelle Studienlage berücksichtigen. Für NSCLC werden Zulassungen mit obligater PD-L1-IHC erwartet; in welchem Umfang PD-L1-IHC Eingang in die klinische Routine finden wird, bleibt abzuwarten.

Abstract

Background

Antibodies against PD-1 and PD-L1 can cause strong and durable anti-tumor immune responses in non-small cell lung cancer (NSCLC). Immunohistochemistry for PD-L1 (PD-L1 IHC) was tested as a predictive biomarker. Several IHC assays and interpretation criteria were developed in parallel.

Aim

The clinical significance of PD-L1 IHC in NSCLC and the optimum method for staining and interpretation of the results are the subject of ongoing studies. The diagnostic application of immunotherapy in NSCLC necessitates harmonization of PD-L1 IHC to obtain evidence for guidelines; therefore, a consensus opinion on a well-founded diagnostic mode of testing should be defined based on published studies and the results of the first German PD-L1 IHC harmonization study.

Methods

1. Summary of the current data situation. 2. Evaluation of the first German PD-L1 IHC harmonization study (centralized, staining with PD-L1 IHC analogous to studies, 15 cases of NSCLC, 4 IHC study assays [28‑8, 22C3, SP142 and SP263] and scoring by 9 pathologists).

Results

The use of PD-L1 IHC in NSCLC is suitable for identification of patients with an increased probability of a clinical benefit from immunotherapy. The various proportional cut-offs used to interpret the staining results can be summarized in a total score, which can be reproducibly assessed. The staining patterns of the four assays investigated were, however, not congruent in all situations.

Discussion

In principle, the use of PD-L1 IHC for assessment of the expression in tumor cells is a reliably determinable biomarker. Evaluation algorithms should be based on published clinical trials. For NSCLC approvals with obligatory PD-L1 IHC are to be expected but it remains to be seen to what extent PD-L1 IHC will be implemented in the clinical routine.

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Abb. 1
Abb. 2

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Corresponding author

Correspondence to Dr. A. H. Scheel.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

A. H. Scheel, M. Dietel, L. C. Heukamp, K. Jöhrens, T. Kirchner, S. Reu, J. Rüschoff, H. U. Schildhaus, P. Schirmacher, M. Tiemann, A. Warth, W. Weichert, R. N. Fischer, J. Wolf und R. Büttner geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Additional information

Redaktion

H. A. Baba, Essen

Caption Electronic Supplementary Material

Abb. 3 Tonsillengewebe als Positivkontrolle für PD-L1-IHC. Parafollikuläre Makrophagen im Bereich des Deckepithels zeigen eine kräftig positive Färbereaktion. In den Follikeln zeigen sich schwach positive Immunzellen. Die beiden Zellpopulationen geben Hinweise auf das Intensitätsniveau der immunhistochemischen Untersuchung.

Abb. 4 Färbemuster der Studienassays. In der Harmonisierungsstudie zeigten 4 Studienassays im Tonsillengewebe leicht unterschiedliche Färbeverhalten. Positive Immunzellen in den Follikeln sind mit den Assays 22C3 und 28-8 eben noch abgrenzbar, im SP263- und mehr noch im SP142-Assay sind die gleichen Zellen bereits in niedriger Vergrößerung leicht zu erkennen.

Abb. 5 Zytoplasmatische Färbung. Die PD-L1-IHC-Färbeintensität ist variabel und kann kräftig ausfallen. In Fällen mit kräftiger membranärer Färbung der Karzinomzellen wird z. T. eine schwache bis mäßig intensive, feingranuläre Färbung des Zytoplasmas beobachtet. Dieses Phänomen tritt bei allen 4 getesteten Assays auf. Für die aktuellen PD-L1-Auswertekriterien hat das Zytoplasma keine Bedeutung.

Abb. 6 PD-L1-positive Immunzellen. Immunzellen können unabhängig von den Tumorzellen PD-L1-positiv sein. In diesem Fall sind die Tumorzellen vollständig negativ (TC 0 %) und werden von Stroma mit vielen positiven Immunzellen (IC >10 %) umgeben.

Abb. 7 PD-L1-positive Immunzellen. PD-L1-positive Immunzellen können große Flächenanteile erreichen und dann in der Übersicht das Bild einer fokalen PD-L1-Expression in Tumorzellen imitieren. Bei den Immunzellen handelt es sich zumeist um PD-L1-positive tumorassoziierte Makrophagen, die für CD68 oder CD163 positiv reagieren.

Abb. 8 Tumornekrose. In Tumorarealen mit avitalen Zellen wird häufig eine kräftige Färbereaktion der Karzinomzellen und der assoziierten Immunzellen beobachtet (linke Spalte: Übersicht; mittlere und rechte Spalten: Detailvergrößerungen). Dies tritt bei allen 4 getesteten Assays auf. Gemäß aktuellen Auswerteempfehlungen sollen jedoch nur vitale Zellen beurteilt werden; nekrotische Areale sollen nicht in die Auswertung einbezogen werden.

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Scheel, A.H., Dietel, M., Heukamp, L.C. et al. Prädiktive PD-L1-Immunhistochemie beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom. Pathologe 37, 557–567 (2016). https://doi.org/10.1007/s00292-016-0189-1

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Schlüsselwörter

  • PD-L1-IHC
  • Prädiktive Biomarker
  • Harmonisierung
  • Immuntherapie
  • Auswertealgorithmen

Keywords

  • PD-L1 IHC
  • Predictive biomarkers
  • Harmonization
  • Immunotherapy
  • Assessment algorithms