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EEF1A2 inhibiert über eine PI3K/AKT/mTOR-abhängige Stabilisierung von MDM4 die p53-Funktion im Leberzellkarzinom

EEF1A2 inhibits the p53 function in hepatocellular carcinoma via PI3K/AKT/mTOR-dependent stabilization of MDM4

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Zusammenfassung

Die Überexpression von Mouse Double Minute 4 (MDM4) ist ein häufiges Ereignis im humanen Leberzellkarzinom (HCC). Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch schlecht charakterisiert. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, einen möglichen Einfluss der PI3K/AKT/mTOR-Kaskade auf die MDM4-Regulation im HCC zu untersuchen. Die Inhibition des PI3K-AKT- und/oder mTOR-Signalwegs führte zu einem verminderten MDM4-Proteingehalt in HCC-Zellen. In einem chimären AKT-Mausmodell waren erhöhte MDM4 Proteinspiegel nachweisbar. Mechanistisch verhindern eine durch die Ubiquitin-spezifische Protease-2a-vermittelte Deubiquitinierung und eine AKT-vermittelte Phosphorylierung von MDM4 den proteasomalen MDM4-Abbau. Die Aktivierung der PI3K/AKT/mTOR-Achse kann Folge einer Überexpression des eukaryotischen Elongationsfaktors 1A2 (EEF1A2) sein. Schließlich fand sich in humanen HCCs eine starke Assoziation zwischen der Expression von EEF1A2, phosphoryliertem AKT und MDM4. Eine starke Aktivierung der EEF1A2/PI3K/AKT/mTOR/MDM4-Achse war mit einem kurzen Überleben der HCC-Patienten assoziiert. Die Blockade der PI3K/AKT/mTOR-Achse könnte bei einem Teil der HCC-Patienten ein vielversprechender Therapieansatz sein.

Abstract

Upregulation of mouse double minute 4 (MDM4) is a frequent event in human hepatocellular carcinoma (HCC) but the underlying molecular mechanisms are poorly characterized. In this study a potential role of the phosphoinositide-3-kinase/v-AKT murine thymoma viral oncogene homolog/mammalian target of rapamycin (PI3K/AKT/mTOR) cascade was investigated in the regulation of MDM4 in HCC. Inhibition of the PI3K-AKT and/or mTOR pathways lowered MDM4 protein levels in HCC cells. Mechanistic protection from proteasomal degradation resulted from de-ubiquitination by ubiquitin-specific protease 2a and AKT-mediated phosphorylation of MDM4, thus increasing MDM4 protein levels. These findings were corroborated in a chimeric AKT mouse model. Upregulation of PI3K/AKT/mTOR signaling may result from overexpression of the eukaryotic elongation factor 1A2 (EEF1A2). Finally, a strong association between the expression of EEF1A2, phosphorylated AKT and MDM4 was observed in human HCC samples. Strong activation of the EEF1A2/PI3K/AKT/mTOR/MDM4 signaling pathway was observed in HCC patients with short survival suggesting that targeting this axis might be a promising approach in a subset of HCC patients.

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Danksagung

Vor allem danke ich Dr. Rossella Pellegrino für ihren einzigartigen Einsatz, der die Grundlage zur Realisierung dieses Projekts war. Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Peter Schirmacher, der meinen wissenschaftlichen und klinisch-pathologischen Werdegang seit meiner Doktorandenzeit fördert und mir einen frühzeitigen Aufbau meiner Arbeitsgruppe ermöglichte. Ferner danke ich aus meiner Arbeitsgruppe und dem Pathologischen Institut des Uniklinikums Heidelberg im Speziellen Herrn Dr. Olaf Neumann, Ariane Eberhardt, Verena Kautz, Sara Messnard und Eva Eiteneuer für die großartige Unterstützung. Großer Dank gilt meinen Kooperationspartnern Herrn Dr. Diego F. Calvisi, Dr. Sara Ladu, Prof. Matthias Evert, Prof. Frank Dombrowski, Dr. Torsten Wüstefeld, Prof. Lars Zender, Priv.-Doz. Dr. Justo Lorenzo Bermejo, Dr. Bernhard Radlwimmer, Dr. Xin Chen, Dr. Chunmei Wang, Prof. Martin Zörnig, Venkatesh Kollur, Josephine Wesely, Marianne Hartmann und Susanne Bösser, die entscheidend zum Gelingen dieses (aber auch anderer) Forschungsprojekte beigetragen haben. Die Untersuchungen wurden durch die Gewebebank des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen Heidelberg unterstützt, wobei ich insbesondere Veronika Geissler für ihren herausragenden Einsatz danke. Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und der Deutschen Krebshilfe danke ich für die großzügige Förderung.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. T. Longerich gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle angewandten Verfahren stehen im Einklang mit den ethischen Normen der verantwortlichen Kommission für Forschung am Menschen (institutionell und national) und mit der Deklaration von Helsinki von 1975 in der revidierten Fassung von 2008. Alle Patienten wurden erst nach erfolgter Aufklärung und Einwilligung in die Studie eingeschlossen. Hiermit bestätige ich als korrespondierender Autor, dass alle nationalen Richtlinien zur Haltung und zum Umgang mit Labortieren eingehalten wurden und die notwendigen Zustimmungen der zuständigen Behörden vorliegen.

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Authors and Affiliations

  1. Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 224, 69120, Heidelberg, Deutschland

    T. Longerich

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  1. T. Longerich
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The supplement this article is part of is not sponsored by the industry.

Das Manuskript basiert auf folgender Originalarbeit: Pellegrino R, Calvisi DF, Neumann O et al. (2014) EEF1A2 inactivates p53 by way of PI3K/AKT/mTOR-dependent stabilization of MDM4 in hepatocellular carcinoma. Hepatology 59:1886–1899

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Longerich, T. EEF1A2 inhibiert über eine PI3K/AKT/mTOR-abhängige Stabilisierung von MDM4 die p53-Funktion im Leberzellkarzinom. Pathologe 35 (Suppl 2), 177–184 (2014). https://doi.org/10.1007/s00292-014-2007-y

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