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Pankreaskarzinom

Molekulare und chirurgische Pathologie

Pancreatic cancer

Molecular and surgical pathology

Zusammenfassung

Die Inzidenz des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas ist leicht zunehmend. Die Prognose von Patienten mit Pankreaskarzinomen ist nach wie vor schlecht. Die Früherkennung gestaltet sich schwierig, nicht nur aufgrund der desmoplastischen Stromareaktion des Tumors und der meist vorhandenen chronischen Pankreatitis. Als Ursprungszelle des Pankreaskarzinoms wird die zentroazinäre Zelle angenommen. 20% der Pankreaskarzinome besitzen einen „erblichen Hintergrund“, ein Teil kann im Rahmen eines hereditären Tumorsyndroms auftreten.

Nur 20% aller Pankreaskarzinome sind zum Zeitpunkt der Primärdiagnostik überhaupt resektabel, d. h. kurativ therapierbar. Bei diesen Patienten kommt es darauf an, dass die R-Klassifikation korrekt angewandt wird, wobei der zirkumferenzielle Resektionsrand besondere Beachtung finden muss. Prognostisch bedeutsam bei kurativ resezierten Patienten ist die Tumorgröße und die Anzahl der entfernten bzw. befallenen Lymphknoten. In diesem Zusammenhang sollten standardisierte Aufarbeitungsprotokolle unbedingt Verwendung finden.

Abstract

The incidence of ductal adenocarcinoma of the pancreas shows a slight upward trend, while the prognosis for patients with pancreatic cancer remains poor. Little progress has been made in early diagnosis due to accompanying chronic pancreatitis and the histopathologically well known “desmoplastic stroma reaction”. The cancer originates in the ductal epithelium, while the cell of origin is the “centroacinare” cell. Up to 20% of patients with pancreatic cancer have a family history of the disease. In about 10%, a hereditary tumor syndrome could be identified.

At initial diagnosis, only 20% of patients with pancreatic cancer present with localized, potentially curable tumors. To ensure accurate staging of resected pancreatic cancer, care has to be taken in applying the correct R (residual tumor) classification, whereby the circumferential resection margins require particular attention. Tumor size as well as the number of resected (and examined) lymph nodes is of prognostic significance. Standardized protocols for uniform histopathological work-up are strongly recommended.

Pro Jahr erkranken in Deutschland 12.900 Menschen an einem Pankreaskarzinom, 6600 Frauen und 6300 Männer sind betroffen [1]. Die Prognose hat sich in den letzten Jahren nicht wesentlich verbessert; die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 7%, wobei Frauen eine leicht verbesserte Prognose von 8% aufweisen. Damit ist das Pankreaskarzinom in Deutschland der vierthäufigste zum Tode führende Tumor. Innerhalb der letzten Jahre ist eine leichte Inzidenzzunahme zu verzeichnen.

Bei Diagnosestellung sind lediglich 20% der Patienten in einem resektablen, d. h. potenziell kurablen Zustand, jeweils 40% der Patienten zeigen eine lokal fortgeschrittene Tumorerkrankung oder besitzen bereits zum Zeitpunkt der primären Diagnosestellung Metastasen. Diejenigen Patienten, deren Tumor resektabel ist, haben eine mittlere Überlebenszeit von 15 bis 19 Monaten, Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren von 6 bis 10 Monaten, metastasierte Leiden sind mit einer Prognose von bis zu 3 bis 6 Monaten vergesellschaftet [2].

Die Problematik der Frühdiagnose ist hinlänglich bekannt; Tumoren müssen größer als 0,5 cm sein, um der Bildgebung nicht zu entgehen. Die Frühdiagnose wird darüber hinaus durch die Tumorbiologie selbst erschwert; die häufige Assoziation mit einer chronischen Pankreatitis und die deutlich „Desmoplasie“ des duktalen Adenokarzinoms sind wesentliche, die Früherkennung behindernde Charakteristika.

Die „Ursprungszelle“ des Pankreaskarzinoms ist noch nicht klar definiert – aktuell werden zentroazinäre Zellen als Ursprungszellen duktaler Adenokarzinome des Pankreas angenommen [3].

Der mehrstufige Prozess der malignen Transformation beruht auf dem Konzept des „injury and repair“: Aus dem normalen Pankreas wird durch Entzündungsereignisse eine chronische Pankreatitis, Regeneration und Zelluntergang sind konkurrierende Prozesse, in deren Verlauf sich DNA-Schäden akkumulieren, wobei gestörte Apoptose- und Zellproliferationsmechanismen zur Tumorentstehung führen [4].

Als Vorläuferläsionen sind die pankreatischen intraepithelialen Neoplasien (PanIN) gut beschrieben [5]. Die Frage, ob die chronische Pankreatitis ursächlich für das Pankreaskarzinom ist, wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Generell ist von einer Risikoerhöhung bei chronischer Pankreatitis, unabhängig ihrer Ätiologie, um den Faktor 1,4 bis 8,2 auszugehen. Dabei ist in den vorliegenden Studien die chronische Pankreatitis unscharf definiert, die Follow-up-Zeiträume sind unklar, und die Rolle der Confounding-Faktoren (Rauchen und Alkohol) ist nicht immer klar beschrieben [6, 7].

Während der Tumorentstehung kommt es zur Akkumulation genetischer Alterationen, in Analogie zu den übrigen Organtumoren. Kürzlich sind 1007 mutierte Gene beschrieben worden, die das Pankreaskarzinom vom normalen Pankreasgewebe unterscheiden. Die häufigsten Genalterationen betreffen das Tumorsuppressorgen p16, gefolgt von K-ras, p53, DPC4/SMAD4 oder seltene Veränderungen wie BRCA2 und die der Mismatch-Repair-Gene ([3, 4], Abb. 1). Dabei werden Alterationen der Karzinomzellen (inklusive putativer „stem cells“) von denen der Stromazellen, die für die desmoplastische Stromareaktion verantwortlich sind, unterschieden.

Abb. 1
figure1

Gen-/Proteinalterationen in Pankreaskarzinomzellen und im Stroma

Etwa 20% aller Pankreaskarzinome sind im weitesten Sinne als erbliche Leiden zu verstehen, 5–10% der Patienten zeigen eine positive Familienanamnese, wiederum 10% der Patienten leiden an hereditären Tumorsyndromen. Bei Patienten mit hereditärem nichtpolypösem Kolonkarzinom (HNPCC) ist von einer leichten Risikoerhöhung auszugehen, Patienten mit BRCA2-Mutationen besitzen ein 3,5- bis 10-fach erhöhtes relatives Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken. Peutz-Jeghers-Patienten, ursächlich sind Mutationen des STK11-Gens, tragen eine 75- bis 132-fache Risikoerhöhung. Hier bekommen betroffene Patienten mit einer Wahrscheinlichkeit von 36% bis zum 70. Lebensjahr ein Pankreaskarzinom [8, 9].

Die Prognosefaktoren des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas können, in Analogie zu den übrigen gastrointestinalen Tumoren, als sichere, wahrscheinliche und fragliche Prognosefaktoren eingeteilt werden. Bei kurativ resezierten Patienten besitzen die Tumorgröße, der Lymphknotenstatus und das so genannte „hospital volume“ einen sicheren prognostischen Wert und sind essenzielle Basis der Therapieentscheidung. Als wahrscheinliche Prognosefaktoren, die keine therapeutische Entscheidung, lediglich eine feinere Prognoseabschätzung erlauben, gelten das Grading, die Gefäßinvasion, die Perineuralscheideninfiltration und die Infiltration des Tumors in Lymphgefäße [10]. Die neuen, molekularen Marker besitzen lediglich fraglichen prognostischen Wert, sie sind bisher nicht Basis der Therapieentscheidung.

Die Zahl der entfernten und untersuchten Lymphknoten ist von unabhängiger prognostischer Bedeutung. Auch beim Pankreaskarzinom gilt, dass allein die Anzahl der entfernten Lymphknoten von prognostischer Bedeutung ist. Die TNM-Klassifikation (7. Auflage, 2010) schlägt vor, mindestens 10 Lymphknoten zu untersuchen, um ein valides „pN0“ zu klassifizieren [11].

In letzter Zeit ist die prognostische Bedeutung der R-Klassifikation in der Literatur immer wieder hinterfragt worden. Die Literaturangaben zu R1-resezierten Patienten schwanken von 16–75% [12]. Neuere Studien konnten keinen prognostischen Unterschied zwischen R1- und R0-resezierten Patienten nachweisen [13]. Diese Diskussion führt dazu, dass im Rahmen der interdisziplinären Tumorkonferenz gefragt wird, ob der „Whipple“, die partielle Pankreatikoduodenektomie, bei einem Pankreaskarzinom noch zeitgemäß ist oder generell als palliative Maßnahme eingeordnet werden muss.

Die genauere Betrachtung dieser Diskussion zeigt jedoch, dass die R-Klassifikation keineswegs prognostisch bedeutungslos ist. Die Durchsicht der pathohistologischen Arbeiten zu diesem Thema lässt erkennen, dass hier die R-Klassifikation unterschiedlich, z. T. falsch angewandt wurde. So wird in einigen Studien davon ausgegangen, dass nur dann eine R0-Situation vorliegt, wenn die Tumorzellen mehr als 1 mm vom definitiven Resektionsrand entfernt sind [14]. Dieses Vorgehen ist jedoch nicht korrekt. Eine R0-Situation ist dadurch definiert, dass am endgültigen Resektionsrand keine Tumorzellen nachweisbar sind. In diesem Zusammenhang sollte das CRM- („circumferential resection margin“-) Konzept diskutiert werden, welches bereits beim Rektum erfolgreich und klinisch valide angewandt werden kann [15]. R0-resezierte Pankreaskarzinome könnten beispielsweise als CRM-positiv klassifiziert werden, wenn der Abstand der Tumorzellen zum Resektionsrand weniger als 1 mm oder 1,5 mm betrifft. Die Frage, welcher Abstand zum Resektionsrand tatsächlich von prognostischer Bedeutung ist, kann nach aktueller Studienlage noch nicht abschließend definiert werden. In einer großen retrospektiven Analyse an 365 Patienten mit Pankreaskarzinomen konnten Chang und Mitarbeiter evaluieren, dass ein Tumorabstand zum Resektionsrand von 1,5 mm und mehr einen entscheidenden Einfluss auf die Langzeitprognose besitzt [16].

Um hier einheitliche Daten in der Literatur zu schaffen, ist eine standardisierte, protokollgerechte Aufarbeitung der partiellen Pankreatikoduodenektomien nach Whipple unabdingbar [17]. Besonders wichtig ist der „zirkumferenzielle Resektionsrand“, der sich aus der vorderen, medialen und posterioren Resektionsfläche zusammensetzt (Abb. 2). Von entscheidender Bedeutung bei Pankreaskopfkarzinomen ist die hintere Fläche des Processus uncinatus, der Resektionsrand des Processus uncinatus, die Gefäßachse sowie potenzielle Lymphknoten an der A. mesenterica superior [12]. Es empfiehlt sich, hier eine Markierung der verschiedenen Resektionsränder (vorderer, medialer und posteriorer Resektionsrand bzw. Gefäßachse) vorzunehmen. Die standardisierte Aufarbeitung sollte auch das Ausmessen der Entfernung der Tumorzellen zum Resektionsrand umfassen. Im Befund sollte dann der definitive Abstand zum Resektionsrand angegeben werden.

Abb. 2
figure2

Resektionsränder – partielle Pankreatikoduodenektomie nach Whipple. (Mod. nach [12])

Wünschenswert ist die Erstellung eines Aufarbeitungsprotokolls. Die Übersendung des Whipple-Präparates sollte nativ erfolgen, eine Fotodokumentation bzw. eine Schnellschnittuntersuchung ist zentrumsabhängig. Die makroskopische Beurteilung erfolgt ebenfalls standardisiert, hier ist darauf zu achten, dass ampulläre Karzinome bzw. distale Gallengangskarzinome bereits makroskopisch von duktalen Adenokarzinomen des Pankreaskopfes unterschieden werden. Das gesamte tumorverdächtige Areal des Resektates sollte nach vertikalem Zuschneiden eingebettet werden, die makroskopisch suspekten Areale erfordern ein gesondertes Einbetten. Histologisch erfolgen dann das Ausmessen des Tumors sowie die Angabe des Abstands des Tumors zu den zirkumferenziellen Resektionsrändern. Die standardisierte Aufarbeitung ist notwendig, um insbesondere auch für prospektive Therapiestudien hier Prognosefaktoren valide identifizieren zu können.

Fazit für die Praxis

Die Prognose von Pankreaskarzinomen ist unverändert unbefriedigend schlecht, nur 20% aller Patienten sind zum Zeitpunkt der Erstdiagnose operabel.

Ein Teil der Pankreaskarzinome ist hereditär.

Eine standardisierte histopathologische Aufarbeitung unter korrekter Anwendung der R-Klassifikation ist essenziell, wobei insbesondere der Tumorabstand zum zirkumferenziellen Resektionsrand prognostisch bedeutsam ist.

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Tannapfel, A. Pankreaskarzinom. Pathologe 31, 225–228 (2010). https://doi.org/10.1007/s00292-010-1298-x

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Schlüsselwörter

  • Adenokarzinom Pankreas
  • Molekulare Alterationen
  • Vererbbare Tumorsyndrome
  • Pathologie
  • R-Klassifikation

Keywords

  • Pancreatic adenocarcinoma
  • Molecular alterations
  • Hereditary tumor syndromes
  • Pathology
  • R-classification