Urothelkarzinom Einfluss G-Protein-gekoppelter Rezeptoren auf die Zellmotilität und Zellproliferation

Zusammenfassung

Zur Entwicklung neuer zellbiologischer Therapieansätze haben wir die Expression und Signaltransduktion G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, deren Aktivierung zu einer Stimulation der Zellmotilität führt, an Harnblasenkarzinomzellen untersucht. Die beiden Rezeptoragonisten Lysophosphatidsäure (LPA) und Thrombin führen zur Zunahme der Zellmotilität. Pertussistoxin (PTX) hemmt die LPA-induzierte Zellmotilität.

Bei In-vivo-Untersuchungen des chemisch induzierten Harnblasenkarzinoms der Ratte wurden die Tiere mit PTX bzw. phosphatgepufferter Salzlösung intravesikal therapiert. Die Entwicklung von G2- und G3-Urothelkarzinomen war in der PTX-behandelten Gruppe signifikant geringer. Anschließend wurden in einer Phase-I-Studie 15 Patienten 3-mal wöchentlich mit 5 verschiedenen Dosisstufen (14–72 μg/100 ml PTX) intravesikal behandelt. Bis zu 72 μg PTX wurden weder lokale noch systemische Nebenwirkungen beobachtet. Somit stellt PTX eine Substanz dar, die über eine Hemmung der Zellmotilität und Proliferation die Tumorprogression beeinflusst. Die intravesikale Behandlung mit PTX ist gut tolerabel, seine Wirksamkeit auf das lokale Tumorwachstum sollte in einer Phase-II-Studie überprüft werden.

Abstract

To develop new therapeutic strategies we examined the expression and signaltransduction of G protein-coupled receptors in a human transitional cell carcinoma cell line. The receptors for lysophosphatidic acid (LPA) and thrombin potently stimulate cell migration. Pretreatment with PTX completely inhibited cell motility induced by LPA.

In the model of chemically induced bladder carcinoma in rats the effects of intravesical instillation of PTX or phophate buffered saline was examined. The incidence of G2–G3 cells in cytology was significantly reduced in rats treated with PTX. To ascertain the side effects of intravesical instillation of PTX a Phase I study was initiated. 15 patients were instilled with PTX at 5 dose levels (14–72 μg/100 ml) 3 times a week. Instillation of PTX up to 72 μg was without local or systemic side effects.

PTX is a substance which potently inhibits tumor cell motility and progression. Intravesical treatment was well tolerated and therefore, the influence of PTX on local tumor should be evaluated in a Phase II study.