Late toxicity after treatment for testicular germ cell cancer

Summary

Improved survival in testicular cancer has been accompanied by concern about long-term side effects of chemotherapy or radiotherapy. Secondary malignant neoplasia represents one of the worst possible long-term complications, leading to death in patients cured of their primary malignancy. Patients with testicular germ cell tumors appear to have a 2-fold increased risk of developing any second cancer 25–30 years after the diagnosis, resulting in a cumulative incidence of 16–23 % at that time. The risk for secondary solid tumors can be mainly attributed to radiotherapy. There is strong evidence of an increasing risk for secondary solid tumors with time since treatment. Tumor-specific analysis of the risk for second cancers revealed statistically significant excesses for stomach, pancreas, bladder, rectum, prostate, and kidney cancer, as well as for cancer of the thyroid, melanoma, sarcomas, and non-Hodgkin's lymphoma. No significantly elevated risk for secondary solid tumors was observed after treatment with chemotherapy alone.

The risk of secondary leukemia was associated with both radiotherapy and in particular with chemotherapy. In recent clinical surveys of patients with testicular cancer, estimates of the risk of leukemia after chemotherapy have ranged from 10- to 300-fold. An elevated risk was observed within the first two decades after diagnosis, later the risk was as expected in the normal population. Etoposide seems to be leukemogenic, especially at cumulative doses higher than 2 g/m², although the effects of dose and schedule as well as the effects of other cytotoxic agents and radiotherapy remain to be finally clarified. Based on currently available data in patients with testicular cancer, it can be concluded that a significant elevated risk for the development of secondary leukemia exits after chemotherapy. However this risk does by far not outweigh the therapeutic benefit of etoposid-based therapy in patients with germ cell tumors.

Secondary Raynaud's phenomenon is the main late vascular toxicity affecting about one third of patients after curative chemotherapy for testicular cancer. Hypertension will occur in one fifths of the patients. The incidence of vascular toxicity appears to be lower following PEB-therapy compared to PVB-therapy and major vascular events seem to be rare. Other frequent symptomatic toxicities are ototoxicity and peripheral neuropathy. A major risk factor for the development of toxicity is the cumulative dose of cisplatin given. Alterations of gonadotropin levels and Leydig cell insufficiency persist in more than half of young patients cured from testicular cancer by cisplatin-based combination chemotherapy. Approximately one fourth of patients have low serum magnesium or phosphat levels, or elevated creatinine levels. These toxicities seldomly result in clinical symptoms. We conclude that 3–4 courses with bleomycin, cisplatin and etoposide in testicular cancer patients will only rarely lead to symptomatic impairment of organ functions and a decrease of quality of life.

Germ cell cancers have served as a valuable model for the development of new treatment strategies contributing largely to defining the role of cisplatinum, etoposide and recently ifosfamide in medical oncology. However, germ cell cancer may also be a useful model for investigating the long term side effects of the oncological therapies. Thus, germ cell cancer is not only a “model for a curable neoplasm” (L. H. Einhorn) but can also be seen as a “model for the study of late sequelae of modern oncological therapies”.

Zusammenfassung

Die Verbesserung der Überlebensraten bei der Behandlung von Patienten mit Hodentumoren wird von der Sorge um mögliche Langzeitnebenwirkungen der eingesetzten Therapieformen begleitet. Eine sekundäre Neoplasie ist eine gefürchtete Langzeitnebenwirkung, die die ansonsten exzellente Prognose kurativ behandelter Patienten erheblich beeinträchtigt. Patienten mit Hodentumoren haben ein etwa 2fach erhöhtes Risiko, 25–30 Jahre nach Diagnosestellung an einer malignen Zweitneoplasie erkrankt zu sein, das entspricht einer kumulativen Inzidenz von 16–23 %. Das Risiko für sekundäre solide Tumoren ist vorwiegend mit der Strahlentherapie verbunden und scheint mit zunehmender Beobachtungsdauer anzusteigen. Für folgende Tumoren ist ein statistisch signifikant erhöhtes relatives Risiko belegt: Magenkarzinome, Pankreaskarzinome, Blasenkarzinome, kolorektale Karzinome, Prostatakarzinome, Nierenzellkarzinome, Schilddrüsenkarzinome, Melanome, Sarkome und Non-Hodgkin-Lymphome. Nach alleiniger Chemotherapie ist das Risiko für sekundäre solide Tumoren nicht signifikant erhöht. Das Risiko für sekundäre Leukämien ist auch mit der Strahlentherapie aber vorwiegend mit dem Einsatz von Chemotherapie assoziiert. Neuere klinische Analysen der Daten von Patienten mit Hodentumoren haben nach Durchführung einer Chemotherapie ein 10- bis 300faches Risiko für eine Sekundärleukämie gezeigt. Das erhöhte Risiko bezieht sich nur auf die ersten zwei Jahrzehnte nach der Diagnosestellung, danach besteht kein Unterschied zur Normalbevölkerung. Etoposid scheint leukämogen zu sein, insbesondere nach kumulativen Dosen über 2 g/m². Die genauen Zusammenhänge mit der Dosis, der Applikationsweise, den anderen Zytostatika und der Radiotherapie sind allerdings noch nicht vollständig geklärt. Auf dem Boden der derzeit verfügbaren Daten von Patienten mit Hodentumoren ist festzustellen, daß nach einer chemotherapeutischen Behandlung ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Sekundärleukämie besteht. Bei gleichzeitiger Abwägung der hohen Heilungsrate ist das Risiko für den individuellen Patienten gering, aber nicht vollständig zu vernachlässigen. Das sekundäre Raynaud-Syndrom stellt die wesentliche vaskuläre Spättoxizität dar und betrifft etwa ein Drittel der Patienten nach kurativer Chemotherapie des Hodentumors. Bei einem fünftel der Patienten tritt eine arterielle Hypertonie auf. Es ist allerdings zu erwarten, daß die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen durch Einsatz des PEB-Regimes (im Vergleich zum PVB-Regime) in Zukunft sinken werden. Schwere vaskuläre Komplikationen scheinen nur sehr selten aufzutreten. Weitere häufige Toxizitäten sind Ototoxizität und periphere Neuropathie. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten dieser Toxizitäten ist die kumulativ applizierte Cisplatindosis. Bei mehr als der Hälfte der jungen Patientenpopulation ließen sich, nach erfolgreicher cisplatin-basierten Kombinationschemotherapie, persistierende Veränderungen der Gonadotropinspiegel und eine Leydigzellinsuffizienz nachweisen. Etwa ein viertel der Patienten wiesen erniedrigte Magnesium- oder Phosphatwerte auf, oder hatten einen erhöhten Kreatininwert im Serum. Diese Toxizitäten führen selten zu klinischen Symptomen. Zusammengefaßt läßt sich derzeit feststellen, daß 3-4 Serien einer Therapie mit Bleomycin, Cisplatin und Etoposid bei Patienten mit Hodentumoren nur selten zu symptomatischen Störungen der Organfunktionen und zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Die vorliegende Übersicht zeigt, daß das „Modell Hodentumor“ nicht nur die Therapieentwicklung, bei der es ja entscheidend zur Definition der Rolle von Cisplatin, Etoposid und in neuerer Zeit von Ifosfamid in der klinischen Onkologie beigetragen hat, sondern auch für die Untersuchung der Langzeitfolgen dieser eingesetzten Therapien von breiter klinischer Relevanz ist. Somit könnte der maligne Hodentumor nicht nur „a model for a curable neoplasm“ (LH. Einhorn) sondern auch „a model for the study of late sequelae of modern oncological therapies“ darstellen.