Maximale Androgenblockade

Zusammenfassung

Nach den repräsentativen Daten des Tumorregisters München erhielten 38,1 % eine alleinige primäre Androgendeprivation, 20,5 hatten eine adjuvante Hormontherapie. Nach der Kastration als eine Art der Androgendeprivation verbleibt 5 α-Dihydrotestosteron im Prostatakarzinomgewebe, weswegen eine maximale Androgenblockade (MAB), bestehend aus einer chemischen oder chirurgischen Kastration plus einem reinen oder antigonadotropen Antiandrogen, vorgeschlagen wurde. Die MAB senkt den Dihydrotestosteron-Androgenrezeptor Komplex und unterdrückt die Wachstumsfaktoren-dominierte Signaltransduktion. Dies führt zu einem starken Anstieg der Apoptose. Neu ist die Erkenntnis, daß sowohl LHRH als auch LH (beispielsweise nach der Kastration) über Rezeptoren an der Prostatakarzinomzelle wirken können. In 30 Phase-III-Studien wurde die MAB versus Monotherapie geprüft, und es zeigt sich ein Überlebensvorteil von 3–6 Monaten (tumorspezifisch) und eine etwa 6monatige Verschiebung der Progression. Am wirksamsten scheint die Kombination aus einem LHRH-Agonisten – im Gegensatz zur chirurgischen Kastration – in Verbindung mit einem gut verträglichen reinen Antiandrogen zu sein. Die Lebensqualität unter der maximalen Androgenblockade ist dann ungünstig, wenn ein nebenwirkungsreiches reines Antiandrogen, z. B. Flutamid, eingesetzt wird. Besondere Anwendungsmöglichkeiten der MAB sind die minimale Metastasierung, Knochenschmerzen zum Zeitpunkt der Diagnose, eine neoadjuvante oder adjuvante Anwendung in Verbindung mit einer radikalen Prostatektomie oder Strahlentherapie und vor allem die zur Zeit in Studien geprüfte intermittierende Androgendeprivation. Ein endokrines Entzugssyndrom tritt etwa bei jedem 3. Patienten auf, wenn nach einem PSA-Relaps Antiandrogen entzogen wird. Wenig beachtet ist die Verwendung von Prognostikatoren zur Entscheidung, ob eine MAB sinnvoll ist oder nicht. Patienten mit günstigen Faktoren im Sinne von Sylvester (Hämoglobin, alkalische Phosphatase, Schmerz Score und T-Stadium) haben einen klaren Vorteil bei Vergleich der MAB mit einer Monotherapie, während dies bei Patienten mit einer schlechten Prognose nicht der Fall ist. Im Vergleich zu diesen prognostischen Faktoren up-front kann auch die PSA-Dynamik unter einer initialen MAB für die Entscheidung, ob diese sinnvoll ist oder nicht, herangezogen werden. Als Schußfolgerung ergibt sich, daß im Gegensatz zu einer generellen MAB zugunsten einer differenzierteren Anwendung gestützt auf Lebensqualität und Prognose der Vorzug zu geben ist.

Summary

According to the representative data of the Tumor Registry Munich, 38.1 % of prostate cancer patients received a primary androgen deprivation, whereas 20.5 % had an adjuvant hormonal treatment. Following surgical castration being the most common form of androgen deprivation, 5 α-dihydrotestosterone is still present in prostate cancer tissue. Therefore, a maximal androgen blockade (MAB) consisting of a chemical or surgical castration plus a pure or antigonadotropic antiandrogen, has been proposed. Indeed, MAB lowers the dihydrotestosterone-androgen-receptor complex and suppresses the growth-factor dominated signal transduction. This leads to a measurable increase of apoptosis. New is the finding that LHRH as well as LH (for example following surgical castration) are bound by receptors located at the prostate cancer cell.

In 30 phase-III trials, MAB has been tested against monotherapy and a cancer-specific survival advantage of 3 to 6 months and a approximately 6-month delay of progression was demonstrated. The most effective form of MAB is the combination of a LHRH agonist – in contrast to surgical castration – with a well-tolerated pure antiandrogen. The quality of life during MAB is low, if a pure antiandrogen such as flutamide is used which leads to rather serious side-effects.

At the present time, special indications for MAB are patients with minimal metastases, bone pain at the time of diagnosis, a neoadjuvant or adjuvant application in combination with a radical prostatectomy or radiotherapy and particularly intermittent androgen deprivation which is tested at the present time in at least 5 international studies. An endocrine withdrawal syndrome is observed in approximately 30 % of patients, if, following a PSA-relaps, the antiandrogen is discontinued. Little notice has been given to the use of prognosticators for the decision, whether a MAB is useful or not. Patients with good prognostic factors as defined by Sylvester have a clear advantage, if MAB is compared to monotherapy, whereas patients with a pure prognosis did not benefit. In addition to these prognostic factors up-front, the PSA dynamics under an initial MAB may be employed for the decision, if this form of androgen deprivation is to be continued or not.

In essence, in contrast to a general use of MAB a more differential application based on quality-of-life issues and prognosis should be preferred.