Nebenwirkungen der Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie urologischer Tumoren

Side effects of immune checkpoint inhibitor treatment of urological tumors

An Erratum to this article was published on 05 July 2021

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Zusammenfassung

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) werden heute routinemäßig u. a. zur Behandlung von fortgeschrittenen oder metastasierten Urothel- und Nierenzellkarzinomen eingesetzt. Darüber hinaus untersuchen derzeit mehrere Studien ihre Rolle im adjuvanten bzw. neoadjuvanten Setting sowie beim nicht muskelinvasiven High-risk-Blasenkarzinom. Infolgedessen sind Urologen zunehmend mit Patienten konfrontiert, die aktuell eine ICI-Therapie erhalten, kürzlich erhalten haben oder noch erhalten werden. Die Betreuung erfolgt häufig interdisziplinär, wobei der Urologe eine zentrale Rolle einnimmt. Eine gute Kenntnis immunvermittelter unerwünschter Ereignisse und die Differenzialdiagnose gegenüber Nebenwirkungen anderer Medikamente bei Kombinationstherapien sind daher äußerst wichtig und sollen hier mit Fokus auf den neuen VEGFR-TKI/ICI-Kombinationen hinsichtlich der Prävention, der Frühdiagnose und des klinischen Managements der relevantesten Toxizitäten dargestellt werden.

Abstract

Immune checkpoint inhibitors (ICI) are currently routinely used for the treatment of advanced or metastatic urothelial and renal cell carcinomas. Furthermore, several clinical trials are currently investigating their role in adjuvant and neoadjuvant settings as well as in high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. As a result, urologists are increasingly confronted with patients who are currently receiving, have recently received or will receive ICI treatment. Care is often interdisciplinary, with urologists playing a central role. Therefore, a profound understanding of immune-mediated adverse events and their differential diagnoses with respect to side effects of other medications in combination treatment are therefore extremely important. This article focusses on the prevention, early diagnosis and clinical management of the most relevant immune-related side effects derived from the new VEGFR-TKI/ICI combinations.

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Correspondence to Marc-Oliver Grimm.

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M.-O. Grimm: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: Novartis, BMS, Intuitive Surgical. – Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: Novartis, BMS, Pfizer, Astellas, Hexal, Apogepha, AstraZeneca, Merck Serono, Medac, MSD, Ono Pharma, Ipsen Pharma, Bayer. – Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger o. Ä.: Amgen, Apogepha, Astra Zeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, ClinSol, EUSA Pharma, Intuitive Surgical, Ipsen, Janssen, Merck Serono, MSD, Novartis, ONO Pharma, Pfizer, Roche, Sanofi. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Jena | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Urologie (Vorstand), Scientific Office der European Association of Urology. K. Leucht: A. Finanzielle Interessen: Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger o. Ä.: BMS (Scientific Writing). – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte wissenschaftliche Mitarbeiterin (Apothekerin), Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Jena. T. Gottschlich: A. Finanzielle Interessen: T. Gottschlich gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Urologe, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Jena | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Urologie, GESRU. S. Foller: A. Finanzielle Interessen: Honorare für Vorträge: Roche, MSD, BMS, Novartis, Pfizer, Ipsen, PROCEPT BioRobotics. – Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger o. Ä.: Roche, MSD, Ipsen, Merck. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Leitende Oberärztin, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Jena | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Urologie, European Association of Urology (EAU), Sächsische Gesellschaft für Urologie, Arbeitskreis Urologische Onkologie Thüringen, Arbeitskreis Uro-Geriatrie, Endourological Society, Deutsche Transplantationsgesellschaft. N. Ali: A. Finanzielle Interessen: N. Ali gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte Assistenzärztin, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Jena | Mitgliedschaft: Deutsche Gesellschaft für Urologie.

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Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Die Originalversion dieses Artikels wurde korrigiert: Abbildung 2 wurde ausgetauscht.

Wissenschaftliche Leitung

M.-O. Grimm, Jena

A. Gross, Hamburg

C.-G. Stief, München

L.-M. Krabbe, Münster

in Zusammenarbeit mit

der Akademie

der Deutschen Urologen

Supplementary Information

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Welche Antwort ist richtig? Welche Immun-Checkpint-Inhibitoren kommen beim metastasierten Urothelkarzinom zur Anwendung?

Pembrolizumab in der zweiten Linie unabhängig von der Art der Vortherapie

Avelumab in der zweiten Linie unabhängig vom PD-L1(„programmed cell death 1 ligand 1“)-Status nach platinhaltiger Vortherapie.

Pembrolizumab bereits ab der ersten Linie, wenn für Cisplatin geeignet und PD-L1-positiv.

Atezolizumab bereits ab der ersten Linie, wenn für Cisplatin ungeeignet und PD-L1-positiv.

Nivolumab bereits in der ersten Therapielinie, wenn für Cisplatin ungeeignet und PD-L1-positiv

Welche Aussage zu immunbezogenen unerwünschten Ereignissen (irAE) ist falsch?

Die meisten irAE sind reversibel.

Endokrine irAE sind häufig nicht reversibel.

Als Folge endokriner irAE kann eine permanente Hormonsubstitution erforderlich werden.

Unter Nivolumab + Ipilimumab treten die meisten Nebenwirkungen während der Kombinationstherapie auf.

Eine immunvermittelte Myokarditis ist immer voll reversibel.

Welche Aussage zu (immunbezogenen) unerwünschten Ereignissen ([ir]AE) der Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) trifft zu?

Unerwünschte Ereignisse sind selten auf Tumorsymptome zurückzuführen.

Zur Behandlung von irAE kommen Kortikosteroide zum Einsatz.

Bei Kombination von ICI mit VEGFR(„vascular endothelial growth factor receptor“)-TKI(Tyrosinkinaseinhibitoren) können chronische Nebenwirkungen nicht durch Prophylaxe oder Therapie abgemildert werden.

Durch ihre eindeutige Charakteristik sind irAE einfach zu identifizieren und von anderen Toxizitäten abzugrenzen.

Alle Nebenwirkungen von ICI sind immunvermittelt.

Welche Aussage zu behandlungsassoziierten unerwünschten Ereignissen (trAE) der Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) ist falsch?

bei 46–77 % der Patienten, die in klinischen Studien zum metastasierten Urothelkarzinom mit ICI als Monotherapie behandelt wurden, traten trAE auf.

Für ICI/VEGFR(„vascular endothelial growth factor receptor“)-TKI(Tyrosinkinaseinhibitor)-Kombinationstherapien liegen die Häufigkeiten von AE über denen der Monotherapie.

Wird ein ICI mit einem VEGFR-TKI kombiniert, scheinen sich die Toxizitäten numerisch zu addieren.

Bei der dualen Checkpoint-Inhibition liegen die Inzidenzen der irAE über denjenigen der Monotherapie.

Die meisten irAE, die unter dualer Checkpoint-Inhibition auftreten, sind schwergradig (≥ Grad 3).

Welche Antwort ist richtig? Sie klären einen Patienten über immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAE) einer Monotherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) auf. Was sagen Sie?

irAE durch ICI treten immer bereits nach der ersten Gabe auf, sodass schnell reagiert werden kann.

irAE durch ICI sind immer reversibel.

Das Abklingen von ICI-bedingten irAE kann sich über Wochen hinziehen.

irAE durch ICI bedürfen manchmal einer in jedem Fall zeitlich begrenzten Hormonsubstitution.

Symptome ICI-bedingter irAE sind sehr spezifisch und lassen schnell Rückschlüsse auf die zugrunde liegende Toxizität zu.

Welche Aussage zu Diagnose und Management (immunvermittelter) unerwünschter Ereignisse ([ir]AE) durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) ist falsch?

Häufig von irAE betroffen sind Haut, Leber, Dickdarm, Lunge und endokrines System.

Patienten sollten regelmäßig nach Hautveränderungen, Verdauung und pulmonalen Symptomen gefragt werden.

Regelmäßige Laboranalysen können frühzeitig Hinweise auf asymptomatische Toxizitäten oder unspezifische Symptome liefern.

Mögliche andere Ursachen für die jeweiligen Symptome müssen differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden.

Für das Management der irAE ist immer eine Therapieunterbrechung angezeigt.

Welche Aussage zu Toxizitäten der Haut und Schleimhaut trifft zu?

„Sehr häufiger“ Pruritus ist normalerweise gut beherrschbar und reversibel.

Bei Grad-2-Hauttoxizität ist die Therapie zu unterbrechen.

Feuchtigkeitsspendende Cremes, orale Antihistaminika oder milde topische Kortikosteroide reichen im Normalfall bei Grad-1-Toxizität nicht zur Behandlung aus.

Bei Grad-3-Symptomatik ist die Therapie abzubrechen.

Schwere Hautreaktionen wie die toxisch epidermale Nekrolyse werden mit starken topischen Kortikosteroiden behandelt.

Ein mit Immun-Checkpoint-Inhibitor(ICI)-basierter Kombinationstherapie behandelter Patient klagt über Durchfall Grad 2. Was sollten Sie nicht machen?

Ich unterbreche die Therapie.

Ich veranlasse eine Blutuntersuchung.

Ich veranlasse eine Stuhluntersuchung auf pathogene Erreger und Clostridium-difficile-Toxine.

Ich veranlasse die Applikation der nächsten ICI-Dosis.

Ich verordne Antidiarrhoika und Elektrolyte und empfehle viel Flüssigkeit.

Welche Aussage zu endokrinologischen Toxizitäten trifft nicht zu?

Es kommt häufiger zu Hyper- als zu Hypothyreose.

Eine engmaschige Überwachung von thyreoideastimulierendem Hormon (TSH) sowie – mindestens bei auffälligen Werten – auch von freiem Trijodthyronin (fT3) und freiem Tetrajodthyronin (fT4) ist sinnvoll.

Eine milde und asymptomatische Hyperthyreose kann zunächst beobachtet werden.

Eine Nebenniereninsuffizienz kann sich aus einer Hypophyseninsuffizienz entwickeln.

Bei einer Nebenniereninsuffizienz mit mäßigen Symptomen (Grad 2) kann eine Kortikosteroidsubstitution ausreichen.

Welche Aussage zur Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) ist korrekt?

Lebensbedrohliche und tödliche Pneumonitisfälle sind bisher nicht berichtet worden.

Bei einer Nephritis Grad 2 soll die Therapie unterbrochen, bei Grad 3 immer abgebrochen werden.

Ein Kreatininanstieg kommt häufig bis sehr häufig vor, gelegentlich ist eine immunvermittelte Nephritis der Verursacher einer Nierenfunktionsstörung.

Eine Myokarditis äußert sich immer schleichend und unspezifisch (Fatigue, Hypotonie).

Bei einer Enzephalitis Grad 2 ist die ICI-Therapie sofort abzubrechen.

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Grimm, MO., Gottschlich, T., Ali, N. et al. Nebenwirkungen der Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie urologischer Tumoren. Urologe 60, 803–815 (2021). https://doi.org/10.1007/s00120-021-01550-4

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Schlüsselwörter

  • Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse
  • Nebenwirkungen
  • Immun-Checkpoint Inhibitoren
  • Nierenzellkarzinom
  • Urothelkarzinom

Keywords

  • Immune-mediated adverse events
  • Side effects
  • Immune checkpoint inhibitors
  • Renal cell cancer
  • Urothelial cancer