Der Urologe

, Volume 54, Issue 1, pp 52–61 | Cite as

Retroperitoneale Fibrose

Entwicklung eines Biomarkerprofils zur Diagnostik und Verlaufskontrolle
  • S. Kukuk
  • A. Kretschmer
  • H. Bruck
  • S. Roth
  • A.S. Brandt
Originalien

Zusammenfassung

Einleitung

Die retroperitoneale Fibrose (RPF) ist eine seltene chronisch-entzündlich Erkrankung, die mit einer Fibrosierung unterschiedlichen Ausmaßes im hinteren Bauchraum einhergeht. Bisher gibt es nur vereinzelte Untersuchungen zu Serummarkern der Erkrankung. Ziel dieser Untersuchung war es, Biomarker der Fibrogenese zu detektieren, die bei der RPF erhöht sind und möglicherweise mit dem Ausmaß der Erkrankung korrelieren.

Material und Methoden

Bei 42 Patienten mit primärer noch unbehandelter RPF wurden Biomarker bestimmt, die ebenfalls bei anderen fibrosierenden Erkrankungen erhöht sind und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Zusätzlich erfolgte die Stratefizierung der Patienten anhand des Fibroseausmaßes bzw. -volumens in der Bildgebung. Zur Darstellung einer Rangordnung und zur Abschätzung der Trennschärfe der untersuchten Biomarker bezüglich ihrer Sensitivität und Spezifität wurden „Receiver-operating-characteristic-“ (ROC-)Kurven aus den Daten der RPF-Patienten im Vergleich mit den Daten der Probanden erstellt.

Ergebnisse

Unabhängig vom Ausmaß der Fibrose waren Calprotectin, Fibrinogen, Osteopontin, MMP-9 (Matrixmetalloproteinase), Tenascin C und TIMP-1 („tissue inhibitor of metalloproteinase 1“) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöht (p < 0,01). Der CTGF („connective tissue growth factor“) zeigte nur bei sehr großer Fibrosemasse signifikant erhöhte Werte (p < 0,01). Für MMP-2 konnte eine signifikante Erhöhung nur in einer Untergruppe mit mittlerem Ausmaß der Fibrose ermittelt werden. Statistisch nicht signifikant erhöht waren MCP-1 („monocyte chemotactic protein-1“) und H-FABP („heart-type fatty acid-binding protein“). Die Trennschärfe dieser Parameter konnte durch die ROC-Analyse bestätigt werden, die für MMP-9, TIMP-1, Osteopontin, Tenascin C, ADMA (asymmetrisches Dimethylarginin), Fibrinogen und Calprotectin eine „area under the curve“ (AUC) > 0,87 und für MMP-2, CTGF, H-FABP und MCP-1 lediglich eine AUC < 0,64 zeigte. Für Fibrinogen, Osteopontin, Tenascin C, PIIINP („aminoterminal propeptide of type III procollagen“) und TIMP-1 scheint darüber hinaus eine Korrelation zwischen Ausmaß der Fibrose und Serumwert zu bestehen.

Schlussfolgerung

Mehrere Biomarker der Fibrogenese sind bei Patienten mit RPF signifikant erhöht und erlauben eine Abgrenzung gegenüber einer gesunden Kontrollgruppe. Mit der Detektion der beschriebenen Biomarker und der möglichen Entwicklung eines spezifischen Biomarkerprofils wurde die Grundlage für weitere Untersuchungen geschaffen, die evaluieren sollen, ob diese Parameter eine Diskriminierung gegenüber anderen Erkrankungen und eine Therapieverlaufskontrolle ermöglichen.

Schlüsselwörter

Morbus Ormond Biomarker Fibrogenese Biomarkerprofil Inflammatorische Prozesse 

Retroperitoneal fibrosis

Development of a biomarker profile for diagnosis and therapy monitoring

Abstract

Introduction

Retroperitoneal fibrosis (RPF) is a rare chronic inflammatory disease which is characterized by fibrotic tissue in the retroperitoneal space. There have only been a few studies on serum markers of this disease. The main goal of the current investigation was to identify biological markers which are increased in the serum of patients suffering from RPF and which may correlate with the extent of fibrosis.

Material and methods

The serum of 42 patients with primary and yet untreated retroperitoneal fibrosis was examined for biomarkers known to be specific for fibrotic diseases and compared to a control group. In addition, patients were stratified according to the extent and volume of the retroperitoneal mass using cross-sectional imaging. To estimate the discriminatory power of the evaluated biomarkers, receiver operating characteristic (ROC) curves were created.

Results

Independent of the extent of fibrosis, calprotectin, fibrinogen, osteopontin, matrix metallopeptidase 9 (MMP-9), tenascin C and TIMP metallopeptidase inhibitor 1 (TIMP-1) were significantly increased (p<0.01) in patients suffering from RPF compared to the control group. Connective tissue growth factor (CTGF) was significantly elevated (p<0.01) in patients with high RPF burden only but monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) and heart-type fatty acid binding protein (H-FABP) showed no increase in serum levels. The discriminatory power of these parameters was ranked by the ROC analysis which demonstrated an area under the curve (AUC) >0.87 for MMP-9, TIMP-1, osteopontin, tenascin C, asymmetric dimethylarginine (ADMA), fibrinogen and calprotectin and an AUC <0.64 for MMP-2, CTGF, H-FABP and MCP-1.

Conclusion

Several biomarkers of fibrogenesis were significantly elevated in patients suffering from RPF as compared to a control group. These biomarker candidates will be further evaluated for their potential to allow a differentiation between other diseases or if they could be used for disease monitoring.

Keywords

Ormond’s disease Biomarkers Fibrogenesis Biomarker profile Inflammatory processes 

Notes

Sponsoring

Die Speicherung und Auswertung der Daten sowie die Lagerung von Blut von Patienten im Else Kröner-Fresenius-Register für Retroperitoneale Fibrose wurde unterstützt von der Else Kröner-Fresenius-Stiftung.

Danksagung

Die Speicherung und Auswertung der Daten sowie die Lagerung von Blut von Patienten im Else Kröner-Fresenius-Register für Retroperitoneale Fibrose wurde unterstützt von der Else Kröner-Fresenius-Stiftung. Wir danken der Else Kröner-Fresenius-Stiftung für Ihre Unterstützung.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. S. Kukuk, A. Kretschmer, H. Bruck, S. Roth und A.S. Brandt geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.

Literatur

  1. 1.
    Vaglio A, Salvarani C, Buzio C (2006) Retroperitoneal fibrosis. Lancet 367(9506):241–251PubMedCrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Brandt AS, Kamper L, Kukuk S et al (2011) Associated findings and complications of retroperitoneal fibrosis in 204 patients: results of a urological registry. J Urol 185(2):526–531PubMedCrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Burkhardt Soares S, Kukuk S, Brandt AS et al (2008) Retroperitoneal fibrosis. Urologe Ausg A 47(4):489–499CrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Kamper L, Brandt AS, Ekamp H et al (2011) MR evaluation of retroperitoneal fibrosis. Rofo 183(8):721–726PubMedCrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Warnatz K, Keskin AG, Uhl M et al (2005) Immunosuppressive treatment of chronic periaortitis: a retrospective study of 20 patients with chronic periaortitis and a review of the literature. Ann Rheum Dis 64(6):828–833PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Mitchinson MJ (1984) Chronic periaortitis and periarteritis. Histopathology 8(4):589–600PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Parums DV (1990) The spectrum of chronic periaortitis. Histopathology 16(5):423–431PubMedCrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Parums DV, Brown DL, Mitchinson MJ (1990) Serum antibodies to oxidized low-density lipoprotein and ceroid in chronic periaortitis. Arch Pathol Lab Med 114(4):383–387PubMedGoogle Scholar
  9. 9.
    Vaglio A, Corradi D, Manenti L et al (2003) Evidence of autoimmunity in chronic periaortitis: a prospective study. Am J Med 114(6):454–462PubMedCrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Binder M, Christoph S, Sehnert B et al (2012) Elevated serum osteopontin levels in idiopathic retroperitoneal fibrosis. Clin Exp Rheumatol 30(5):772–775PubMedGoogle Scholar
  11. 11.
    Kihara M, Sugihara T, Hosoya T et al (2013) Clinical significance of complement as a biomarker of disease activity in 4 cases of IgG4-related disease with retroperitoneal fibrosis. Clin Exp Rheumatol 31(6):947–949PubMedGoogle Scholar
  12. 12.
    Kollert F, Binder M, Probst C et al (2012) CCL18 – potential biomarker of fibroinflammatory activity in chronic periaortitis. J Rheumatol 39(7):1407–1412PubMedCrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Magrey MN, Husni ME, Kushner I, Calabrese LH (2009) Do acute-phase reactants predict response to glucocorticoid therapy in retroperitoneal fibrosis? Arthritis Rheum 61(5):674–679PubMedCrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Vaglio A, Catanoso MG, Spaggiari L et al (2013) Interleukin-6 as an inflammatory mediator and target of therapy in chronic periaortitis. Arthritis Rheum 65(9):2469–2475PubMedCrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Grigorescu M (2006) Noninvasive biochemical markers of liver fibrosis. J Gastrointestin Liver Dis 15(2):149–159PubMedGoogle Scholar
  16. 16.
    Milting H, Ellinghaus P, Seewald M et al (2008) Plasma biomarkers of myocardial fibrosis and remodeling in terminal heart failure patients supported by mechanical circulatory support devices. J Heart Lung Transplant 27(6):589–596PubMedCrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Liabeuf S, Barreto DV, Kretschmer A et al (2011) High circulating levels of large splice variants of tenascin-C is associated with mortality and cardiovascular disease in chronic kidney disease patients. Atherosclerosis 215(1):116–124PubMedCrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Abraham D (2008) Connective tissue growth factor: growth factor, matricellular organizer, fibrotic biomarker or molecular target for anti-fibrotic therapy in SSc? Rheumatology (Oxford) 47(Suppl 5):v8–v9Google Scholar
  19. 19.
    Biolo A, Fisch M, Balog J et al (2010) Episodes of acute heart failure syndrome are associated with increased levels of troponin and extracellular matrix markers. Circ Heart Fail 3(1):44–50PubMedCrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Afdhal NH, Nunes D (2004) Evaluation of liver fibrosis: a concise review. Am J Gastroenterol 99(6):1160–1174PubMedCrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Pelkmans LG, van Damme H, Hendriksz TR et al (2012) Value of acute-phase reactants in monitoring disease activity and treatment response in idiopathic retroperitoneal fibrosis. Nephrology, dialysis, transplantation 27(7):2819–2825Google Scholar
  22. 22.
    Striz I, Trebichavsky I (2004) Calprotectin – a pleiotropic molecule in acute and chronic inflammation. Physiol Res 53(3):245–253PubMedGoogle Scholar
  23. 23.
    Hasegawa M, Fujimoto M, Matsushita T et al (2011) Serum chemokine and cytokine levels as indicators of disease activity in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol 30(2):231–237PubMedCrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Lorenzen J, Krämer R, Kliem V et al (2010) Circulating levels of osteopontin are closely related to glomerular filtration rate and cardiovascular risk markers in patients with chronic kidney disease. Eur J Clin Invest 40(4):294–300PubMedCrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Lopez B, González A, Lindner D et al (2013) Osteopontin-mediated myocardial fibrosis in heart failure: a role for lysyl oxidase? Cardiovasc Res 99(1):111–120PubMedCrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Wu M, Schneider DJ, Mayes MD et al (2012) Osteopontin in systemic sclerosis and its role in dermal fibrosis. J Invest Dermatol 132(6):1605–1614PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  27. 27.
    Knudsen CS, Heickendorff L, Nexo E (2014) Measurement of amino terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) employing the ADVIA Centaur platform. Validation, reference interval and comparison to UniQ RIA. Clin Chem Lab Med 52(2):237–241PubMedCrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    Midwood KS, Hussenet T, Langlois B et al (2011) Advances in tenascin-C biology. Cell Mol Life Sci 68(19):3175–3199PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  29. 29.
    Selman M, Pardo A (2014) Revealing the pathogenic and aging-related mechanisms of the enigmatic idiopathic pulmonary fibrosis. An integral model. Am J Respir Crit Care Med 189(10):1161–1172PubMedCrossRefGoogle Scholar
  30. 30.
    Fan D, Takawale A, Lee J et al (2012) Cardiac fibroblasts, fibrosis and extracellular matrix remodeling in heart disease. Fibrogenesis Tissue Repair 5(1):15PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  31. 31.
    Kalogeropoulos AS, Tsiodras S, Rigopoulos AG et al (2011) Novel association patterns of cardiac remodeling markers in patients with essential hypertension and atrial fibrillation. BMC Cardiovasc Disord 11:77PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  32. 32.
    Kim WU, Min SY, Cho ML et al (2005) Elevated matrix metalloproteinase-9 in patients with systemic sclerosis. Arthritis Res Ther 7(1):71–79CrossRefGoogle Scholar
  33. 33.
    Oshita Y, Koga T, Kamimura T et al (2003) Increased circulating 92 kDa matrix metalloproteinase (MMP-9) activity in exacerbations of asthma. Thorax 58(9):757–760PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  34. 34.
    Zakrzewicz D, Eickelberg O (2009) From arginine methylation to ADMA: a novel mechanism with therapeutic potential in chronic lung diseases. BMC Pulm Med 9:5PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  35. 35.
    Pelsers MM, Hermens WT, Glatz JF (2005) Fatty acid-binding proteins as plasma markers of tissue injury. Clin Chim Acta 352(1–2):15–35Google Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

Authors and Affiliations

  • S. Kukuk
    • 1
  • A. Kretschmer
    • 2
  • H. Bruck
    • 3
  • S. Roth
    • 1
  • A.S. Brandt
    • 1
  1. 1.Klinik für Urologie und KinderurologieHelios Klinikum Wuppertal, Zentrum für Forschung in der klinischen Medizin (ZFKM), Lehrstuhl der Universität Witten/HerdeckeWuppertalDeutschland
  2. 2.Bayer Pharma AG, Clinical SciencesWuppertalDeutschland
  3. 3.Klinik für NephrologieUniversitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-EssenEssenDeutschland

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