Kombinationstherapie bei benignem Prostatasyndrom/unterer Harntraktsymptomatik

Combination therapy of benign prostate syndrome/lower urinary tract symptoms

Zusammenfassung

Die Pathophysiologie der unteren Harntraktsymptomatik ist multifaktoriell. Da keines der heute eingesetzten Präparate an mehr als einem Pathomechanismus angreift, bietet sich die Kombinationstherapie an. Die Kombination aus α-Blocker und 5α-Reduktaseinhibitor gilt als leitlinienkonforme Erstlinientherapie für Männer mit mäßigen/ausgeprägten Miktionsbeschwerden und höherem Progressionsrisiko. Die Wirksamkeit dieses Ansatzes ist in randomisierten Studien bis 4 Jahre gut belegt. Die Kombination aus α-Blocker und Anticholinergikum ist als Add-on-Strategie bei persistierenden Drangsymptomen unter α-Blockade ebenfalls gut belegt, das Risiko für eine akute Harnverhaltung ist bei sorgfältig selektionierten Patienten gering, Langzeitstudien fehlen allerdings. Für alle anderen denkbaren Kombinationen kann – basierend auf der derzeit relativ dünnen Datenlage – keine Empfehlung gegeben werden.

Abstract

The pathophysiology of lower urinary tract symptoms (LUTS) is multifactorial. The fact that none of the available drugs impacts on more than one of these pathomechanisms, provides the rationale for combined medical treatment strategies. The combination of α-blocker and a 5-reductase inhibitor is recommended by all major benign prostate hyperplasia (BPH/LUTS) guidelines as a first line approach for men with moderate to severe LUTS and a higher risk for disease progression. The efficacy of this approach has been proven in prospective randomized trials for up to 4 years. The combination of α-blocker and antimuscarinics has been tested in several randomized trials as a primary approach or as add on therapy but the maximum study duration was only 3 months. The add on approach is suitable in particular for men with persisting storage symptoms under α-blockade. The risk for acute retention in appropriately selected men is low. The scientific basis for all other combinations is not solid enough to recommend the use outside clinical trials.

Die Pathophysiologie der unteren Harntraktsymptomatik (LUTS, „lower urinary tract symptoms“) wird heute als multifaktorielles Geschehen interpretiert [1]. Neben den beiden wichtigsten Parametern – der statischen (benigne Prostatavergrößerung) und der dynamischem Komponente (Tonus der glatten Muskulatur im Blasenhals/Prostata) – wird zunehmend die Bedeutung von Blasenfunktionsstörungen (z. B. Detrusorüberaktivität, verringerte Kapazität, Detrusorhypo/akontraktilität bzw. reduzierte Aktivität) erkannt [1].

Aus einer großen urodynamischen Untersuchung mit über 1400 Männern mit LUTS weiß man, dass nur etwa 30% der wegen benigner Prostatahyperplasie (BPH)/LUTS zugewiesenen Männer urodynamisch obstruktiv sind (BPO, benigne Prostataobstruktion), 20% eine reine Detrusorüberaktivität (DÜ) ohne BPO aufweisen, weitere 20% weder obstruktiv sind noch eine DÜ haben und der Rest verteilt sich auf verschiedene Mischformen, wobei die Kombination aus BPO und DÜ die bei weitem häufigste ist [2]. Daneben spielen aber auch entzündliche Prozesse, kardiale und renale Probleme, Störungen im ADH-Haushalt (antidiuretisches Hormon), psychogene Faktoren, Stoffwechselerkrankungen, metabolisches Syndrom, autonome Dysregulation und die Komedikation – nur um die Wichtigsten zu nennen – in der Pathogenese von LUTS eine Rolle.

Neben der multifaktoriellen Pathogenese ist das Progressionsrisiko die zweite wichtige Determinante hinsichtlich der medikamentösen Therapie [3]. Basierend auf einer Reihe von z. T. sehr großen Untersuchungen konnten mehrere Risikofaktoren für eine BPH/BPS-Krankheitsprogression identifiziert werden, wobei der klinisch wichtigste das Prostatavolumen ist [3].

Multifaktorielle Pathogenese und Progressionsrisiko dokumentieren die Notwendigkeit eines differenzierteren, risikoadaptierten Ansatzes in der medikamentösen Therapie von LUTS beim alternden Mann. Die Möglichkeit verschiedene Präparate zu kombinieren ist ein wichtiger Schritt in diese Richtung, insbesondere da kein derzeit etabliertes Präparat an mehr als einem Pathomechanismus angreift. Dieses Manuskript gibt eine Übersicht über den gegenwärtigen Stand des Wissens und versucht evidenzbasierte Empfehlungen zur Kombinationstherapie bei BPH/LUTS zu geben.

Kombination aus 5α-Reduktaseinhibitor (5ARI) und α-Blocker

Der komplementäre Wirkmechanismus beider Substanzen macht diese Kombination attraktiv und die bei weitem solideste Datenlage liegt auch für diesen Ansatz vor. Die Beurteilung dieser Kombinationstherapie basiert auf vier großen Studien (VA-Studie, PREDICT, MTOPS, CombAT) wobei bei der Interpretation die Patientenselektion (z. B. Prostatavolumen) und die Studiendauer (1 vs. 4 Jahre) berücksichtigt werden muss (Tab. 1, [4]). Die VA-Studie, PREDICT („prospective european doxazosin and combination therapy“) und MTOPS („medical therapy of prostatic symptoms“) rekrutierten die Patienten unabhängig vom Prostatavolumen während CombAT („combination of avodart and tamsulosin“) als jüngste der vier Studien – basierend auf dem Wissen um die Progression der Erkrankung und die Bedeutung des Prostatavolumens – nur Männer mit einem Prostatavolumen > 30 ml einschloss (Tab. 1, [5, 6, 7, 8]). Dies spiegelt sich in den deutlich unterschiedlichen Prostatavolumina zu Studieneintritt wieder (Tab. 1), welches in der VA-Studie, PREDICT und MTOPS rund 35 ml betrug und damit deutlich geringer war als in CombAT (55 ml) [5, 6, 7, 8]. Alle anderen Parameter wie Alter, AUA/IPSS-Score und Qmax waren in den 4 Kombinationsstudien durchaus vergleichbar (Tab. 1).

Tab. 1 Übersicht über die 4 großen Kombinationsstudien mit α-Blocker und 5α-Reduktaseinhibitor

Symptome

Alle vier Studien zeigen, dass die Kombinationstherapie nur als Langzeitkonzept sinnvoll ist. Die beiden 12-Monats-Studien (VA-Studie, PREDICT) zeigten keinen Vorteil der Kombinationstherapie innerhalb dieses Zeitraums hinsichtlich der Verbesserung der Symptome gegenüber der α-Blockermonotherapie (Tab. 1, [5, 6, 7, 8]). Auch in der 4-jährigen MTOPS-Studie war nach 12 Monaten zunächst kein Vorteil hinsichtlich der symptomatischen Verbesserung für die Kombinationstherapie feststellbar, nach 4,5 Jahren fand sich aber ein statistisch signifikanter Vorteil hinsichtlich der symptomatischen Verbesserung für die Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie [7]. Lediglich in der CombAT-Studie fand sich ein Vorteil für die Kombinationstherapie bereits nach 9 Monaten (cave: Patientenselektion) gegenüber dem α-Blocker (Abb. 1). Dieser Unterschied wurde mit Fortdauer der Studie größer, weil der α-Blocker kontinuierlich in dieser Kohorte mit einem erhöhten Progressionsrisiko an Wirksamkeit verlor, diese nachlassende Effizienz war im Kombinationsarm bzw. im Dutasterid-Monotherapiearm nicht nachweisbar (Abb. 1).

Abb. 1
figure1

Symptomreduktion unter Tamsulosin, Dutasterid und Kombinationstherapie in der CombAT-Studie [4 Jahre; *adjustierte mittlere Veränderung vom IPSS-Ausgangswert (LOCF)]. (Adaptiert nach [8])

Darüber hinaus zeigte sich, dass der Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber dem α-Blocker vom Prostatavolumen abhängt. Je größer das Prostatavolumen umso besser die Wirkung der Kombinationstherapie und umso größer die Differenz zur α-Blockermonotherapie [9]. Dies widerspricht dem alten Dogma, dass der Effekt der α-Blockertherapie unabhängig vom Prostatavolumen ist.

Progression

Eine Beurteilung hinsichtlich der Krankheitsprogression (Notwendigkeit einer Operation, Entwicklung eines Harnverhaltes, Beeinträchtigung der Nierenfunktion etc.) erlauben nur die zwei längsten Kombinationsstudien (MTOPS, CombAT), die beiden anderen (PREDICT, VA-Studie) waren einfach zu kurz, um diese Fragestellung untersuchen zu können (Tab. 1, [5, 6, 7, 8]). Darüber hinaus hatten die Patienten in der VA-Studie und PREDICT ein relativ geringes Progressionsrisiko (Prostatavolumen: 35 ml) und damit sehr wenige Progressionsereignisse innerhalb von 12 Monaten (Tab. 1). Das Konzept der medikamentösen Vermeidung einer Krankheitsprogression wurde erstmals in MTOPS detailliert untersucht. Innerhalb von 4,5 Jahren entwickelten allerdings nur 17% der Patienten eine Krankheitsprogression (Verschlechterung des AUA-Score um ≥ 4 Punkte, Retention, Inkontinenz, Harnwegsinfekt (HWI), invasive Therapie [7]). Dieser relativ niedrige Wert ist durch die Patientenselektion und dem geringen Progressionsrisiko (Tab. 1) verursacht.

Das Risiko für eine Krankheitsprogression konnte im Vergleich zu Placebo mit Doxazosin (relative Risikoreduktion: − 39%), Finasterid (− 34%) und einer Kombinationstherapie (− 66%) signifikant reduziert werden [7]. Das Risiko für einen akuten Harnverhalt/invasive Therapie konnte allerdings mit dem α-Blocker (im Gegensatz zu Finasterid-Monotherapie oder Kombination) nicht signifikant beeinflusst werden [7]. Die besten Einblicke in das Konzept der medikamentösen Therapie der BPS-Progression bietet die CombAT-Studie aufgrund der Patientenselektion (Tab. 1, [8]). Eine klinische Progression (Verschlechterung des IPSS um ≥ 4 Punkte, akute Harnverhaltung, Harninkontinenz, HWI, Niereninsuffizienz) trat unter Tamsulosin bei 21,5% auf, 17,8% unter Dutasterid und 12,6% unter der Kombinationstherapie (relative Risikoreduktion von 44,1% im Vergleich zu Tamsulosin-Monotherapie [8]). Innerhalb von 4 Jahren benötigten 7,8% der Patienten unter Tamsulosin eine invasive Therapie im Vergleich zu nur 2,7% unter Dutasterid und 2,2% unter einer Kombination, die relative Risikoreduktion betrug 71% [8]. In einer Subgruppenanalyse basierend auf dem Prostatavolumen zu Studieneintritt konnten Roehrborn et al. [9] zeigen, dass dieser Effekt deutlich vom Prostatavolumen abhängt. Je größer das Prostatavolumen desto größer der Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber Tamsulosin [9]. In der Gruppe der Patienten mit einem Prostatavolumen > 60 ml entwickelten 18,4% Patienten eine Retention oder benötigten eine Operation unter Tamsulosin im Vergleich zu nur 5,6% unter einer Kombinationstherapie, dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 73% (Abb. 2, [9]).

Abb. 2
figure2

CombAT 4 Jahre: relative Risikoreduktion AUR/OP in Abhängigkeit vom Prostatavolumen bei Therapiebeginn. (Adaptiert nach [9])

MTOPS und CombAT legten die wissenschaftliche Basis für das risikoadaptierte BPH-Management, welches heute von allen relevanten Leitlinien übernommen wurde (s. unten).

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungsrate wurde in allen 4 großen Kombinationsstudien ausreichend dokumentiert [5, 6, 7, 8]. Alle vier Studien zeigen, dass sich die Nebenwirkungsrate aus der jeweiligen Monotherapie summiert. In der CombAT-Studie war die Abbruchrate bedingt durch Therapie-bedingten Nebenwirkungen in allen drei Studienarmen vergleichbar und insgesamt niedrig: Kombinationstherapie 6%, Dutasterid 4%, Tamsulosin 4% [8]. In der CombAT-Studie betrug die Rate an erektiler Dysfunktion im Kombinationsarm 9% vs. 7% im Dutasterid-Arm und 5% im Tamsulosin-Arm, die entsprechenden Prozentsätze für die retrograde Ejakulation betrugen 4%, < 1% und 1%, jene für verminderte Libido 4%, 3% und 2% [8].

Bei der Interpretation der Nebenwirkungsrate ist allerdings das Studiendesign zu beachten, entscheidend dabei ist, ob der Patient aktiv nach den Nebenwirkungen befragt wurde oder ob er diese spontan angeben musste (wie in den meisten Studien). Dieses Vorgehen erklärt die z. T. relativ niedrigen Nebenwirkungsraten v. a. im sexuellen Bereich (z. B. retrograde Ejakulation [8]). Insgesamt handelt es sich aber um einen sicheren und gut verträglichen Ansatz.

Kontroversiell wird die mögliche Induktion von High-grade-Tumoren unter Finasterid/Dutasterid interpretiert [10]. Auf diese mögliche Gefahr wird nun im geänderten Patienteninformationsblatt hingewiesen, dieser Tatsache muss aber die verbesserte Aussagekraft des PSA-Wertes sowie die 25% Reduktion von Low-grade-Tumoren entgegen gehalten werden [10]. Es besteht Konsens, dass diese Information keinen Einfluss auf Indikation, Durchführung und Monitoring der Kombinationstherapie beim BPH/BPS-Patienten hat. Regelmäßige PSA-Kontrollen sind allerdings angezeigt, und der Patient muss über diesen Umstand aufgeklärt werden.

Indikation

Die Kombinationstherapie aus α-Blocker und 5α-Reduktase Inhibitor ist eine anerkannte Erstlinientherapie für Patienten mit moderaten/ausgeprägten Miktionsbeschwerden und einem erhöhten Progressionsrisiko [11, 12]. Die Abschätzung des Progressionsrisikos erfolgt primär über das Prostatavolumen, wobei der klinisch relevante „cut-off“ zwischen 30–40 ml liegt und der Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber der α-Blockermonotherapie mit zunehmenden Prostatavolumen zunimmt. Weitere etablierte Progressionsfaktoren sind das Alter, der Serum-PSA-Wert (als Proxy-Parameter für das Prostatavolumen), die maximale Harnflussrate und der Restharn [3]. Dieser risikoadaptierte Ansatz unter Berücksichtigung des Progressionsrisikos wird von allen relevanten Leitlinien unterstützt [11, 12]. Die Kombinationstherapie macht nur als Langzeittherapie Sinn (> 12 Monate), die Nebenwirkungsrate ist insgesamt akzeptabel.

Antimuskarinika und α-Blocker

Die beiden bei weitem häufigsten (auch kombiniert auftretenden) urodynamischen Befundmuster bei Männern mit BPS sind die infravesikale Obstruktion und die Detrusorüberaktivität [2]. Die klinische Beobachtung, dass Patienten unter α-Blockade häufig persistierende Drangsymptome angeben, macht die Kombination aus α-Blocker und Antimuskarinika (im Sinne einer Add-on-Therapie) interessant. Historisch wurde der Einsatz von Antimuskarinika bei BPH/BPS-Patienten wegen der möglichen Retentionsgefahr kritisch gesehen. Effizienz und Sicherheit dieses Ansatzes wurde in mehreren prospektiv randomisierten Studien in den letzten Jahren detailliert untersucht. In einem kürzlich publizierten Review identifizierten Athanasopoulos et al. [13] insgesamt 14 Studien zu dieser Fragestellung. Alle Studien waren allerdings – was die Studiendauer – betrifft sehr kurz, die maximale Studiendauer betrug 12 Wochen, sodass über die Langzeiteffizienz keine valide Aussage getroffen werden kann [13].

Symptome

Eine der Schlüsselstudien ist jene von Kaplan et al. [14], in der 225 Patienten in einen Tamsulosin und einen Tolterodin-ER 4 mg/Tamsulosin-Arm randomisiert wurden. Die inkludierten Männer waren > 40 Jahre, hatten einen IPSS ≥ 12, einen IPSS-QL ≥ 3 sowie eine erhöhte Miktionsfrequenz (≥ 8 Miktionen/24 h) und ≥ 2 Drangepisoden in 24 h [14]. Nach 12 Wochen zeigte sich anhand des „Patient perception of treatment benefit“- (PPTB-)Fragebogens, des Miktionsprotokolls und des IPSS ein Vorteil für die Kombinationstherapie primär für die Drangsymptomatik [14]. Die Autoren schlossen, dass die Kombination aus Tamsulosin/Tolterodin der jeweiligen Monotherapie für Patienten mit moderaten/ausgeprägten Miktionsbeschwerden und einer Drangkomponente überlegen ist [14].

Ein eher pragmatischer Ansatz ist die additive Gabe von Antimuskarinika bei Patienten mit persistierenden Drangbeschwerden unter α-Blockade [15]. Dieser Ansatz wurde u. a. von Chapple et al. [15] bei > 650 Patienten untersucht. Die Patienten berichteten über Drangsymptome trotz α-Blockertherapie für > 4 Wochen. Die Patienten wurden in einen Tolterodin-ER 4 mg-Arm und Placebo randomisiert. Patienten im Kombinationsarm hatten nach 12 Wochen signifikant deutlichere Verbesserungen hinsichtlich der Anzahl der Miktionen/24 h, der Anzahl der Miktionen untertags, der Drangepisoden und der Nykturie [15]. Eine akute Harnverhaltung trat bei < 1% in beiden Studienarmen auf, relevante Veränderungen von Restharn und Qmax wurden nicht beobachtet [15].

Progression

Hinsichtlich des möglichen Effekts dieses Kombinationstherapieansatzes auf die Krankheitsprogression kann aus Ermangelung valider Langzeitstudien keine Aussage getroffen werden. Deshalb sollte dieser Ansatz primär bei Männern mit geringem Progressionsrisiko eingesetzt werden.

Nebenwirkungen

Neben den typischen anticholinergen Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, Obstipation, Erhöhung des Augenbinnendruckes) ist die Retentionsrate von besonderem Interesse. In diesen Studien war die Retentionsrate insgesamt gering, diese lag in den meisten Serien zwischen 0–2% [13]. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass alle Studien (wie oben bereits erwähnt) sehr kurz waren (≤ 3 Monate) und z.  T. Patienten mit einer infravesikale Obstruktion ausgeschlossen wurden [13]. In diesem Zusammenhang ist die rezente Publikation von Kaplan et al. [16] interessant. In dieser Studie wurden 222 Männer mit LUTS und urodynamisch nachgewiesener Obstruktion (BOO-Index > 20) in einen Tamsulosin und einen Tamsulosin/Solifenacin-Arm randomisiert und für 12 Wochen nachkontrolliert [16]. Die Retentionsrate war sehr gering, nur ein Patient entwickelte eine Retention. Die Autoren unterstreichen jedoch die Notwendigkeit von Langzeitstudien, um die Sicherheit dieses Ansatzes valide beurteilen zu können [16].

Indikation

Die Kombination aus α-Blocker und Antimuskarinikum bietet sich für Patienten mit moderaten/ausgeprägten Miktionsbeschwerden und dominanter Drangkomponente an [11, 12]. Auch wenn in einer Studie die Sicherheit dieses Ansatzes bei obstruktiven Patienten dokumentiert wurde, so ist diese Studie mit 3 Monaten zu kurz, um die Langzeitsicherheit nachzuweisen [16]. In den meisten Studien wurden Patienten mit einer relevanten infravesikalen Obstruktion ausgeschlossen. Auf jeden Fall sind – zumindest in der ersten Phase der Therapie – relativ engmaschige Kontrollen inklusive sonographischer Restharnmessungen angezeigt.

PDE-5-Inhibitor und α-Blocker

Seit einigen Jahren wird die Effizienz von PDE-5-Inhibitoren zur Therapie von LUTS bzw. von LUTS/ED intensiv untersucht (diesbezüglich sei auf den separaten Artikel in dieser Ausgabe verwiesen [17]). Der Wirkmechanismus von PDE-5-Inhibitoren hinsichtlich der Verbesserung von LUTS ist nach wie vor nicht vollständig geklärt und es wird postuliert, dass dieser nicht ausschließlich über die glatte Muskulatur erfolgt [17]. Deshalb kann es durchaus Sinn machen, PDE-5-Inhibitoren mit z. B. einem α-Blocker zu kombinieren. Alle Kombinationsstudien (PDE-5-Hemmer plus α-Blocker) sind relativ klein, haben eine kurze Studiendauer und waren nicht placebokontrolliert.

Symptome

Da nur Tadalafil 5 mg/die die Zulassung zur medikamentösen Therapie von BPH/LUTS erhalten hat, wird im Folgenden nur auf Tadalafil-Studien detailliert eingegangen (allerdings setzte keine dieser Kombinationsstudien die zugelassene Dosierung von 5 mg/Tag ein). Der Vollständigkeit halber sei an dieser Stelle auf zwei Studien mit Alfuzosin/Sildenafil und α-Blocker/Udenafil hingewiesen [17]. Liguori et al. [18] randomisierten 66 Patienten in einer offenen Studie in einen Alfuzosin 10 mg/Tag, einen Tadalafil 20 mg jeden 2. Tag Arm und einen Kombinationsarm [18]. Die Studiendauer betrug 12 Wochen. Der IIEF verbesserte sich um 15% im Alfuzosin-Arm, um 36% in Tadalafil-Arm und um 37% im Kombinationsarm. Der IPSS verbesserte sich um 27,8%, um 8,4% und 42,0% in den entsprechenden drei Studienarmen [18]. Diese Studie weist auf einen möglichen additiven Effekt von Tadalafil hin [18].

In der zweiten Studie randomisierten Bechara et al. [19] 30 Männer in einen Tamsulosin- und einen Tamsulosin/Tadalafil-Arm (20 mg/Tag). Die Verbesserung des IPSS war im Kombinationsarm etwas größer [19]. Diese Pilotstudien suggerieren einen möglichen additiven Effekt der Kombination aus α-Blocker und PDE-5-Inhibitor [18, 19]. Wie schon oben erwähnt, weisen aber alle Studien schwerwiegende methodische Limitationen auf, sind hinsichtlich der Studiendauer zu kurz (3 Monate), der Effekt auf die Progression ist unbekannt und keine Studie setzte die zugelassene Dosierung von 5 mg Tadalafil/Tag ein [17].

Weitere, prospektiv randomisierte, placebokontrollierte Studien sind erforderlich, bevor dieser Ansatz empfohlen kann [17]. Aufgrund der ähnlichen klinischen Eigenschaften von α-Blockern und PDE-5-Inhibitoren (rascher Wirkeintritt, idente Verbesserung der klinischen Symptomatik und des Qmax, kein Effekt auf Prostatavolumen und klinische Progression) muss allerdings die Kombination beider Substanzen kritisch gesehen werden.

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsspektrum entspricht der Addition der jeweiligen Monotherapie.

Progression

Aufgrund der mangelhaften Datenlage (insbesondere der kurzen Studiendauer) kann zu diesem Aspekt keine Aussage getroffen werden. Da für beide Substanzgruppen bis dato kein Effekt auf das Prostatavolumen nachgewiesen werden konnte, scheint ein positiver Effekt auf die Progression unwahrscheinlich.

Indikation

Aus Ermangelung qualitativ hochwertiger Studien kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt die Kombination aus α-Blocker und Tadalafil 5 mg/Tag außerhalb von klinischen Studien nicht empfohlen werden.

Weitere mögliche Kombinationen

Pathophysiologisch sind eine Reihe weiterer Kombinationen denkbar. Interessant ist die Kombination aus PDE-5-Inhibitor und 5α-Reduktaseinhibitor aufgrund des komplementären Wirkmechanismus:

  • PDE-5-Inhibitor: rascher Wirkeintritt, positiver Effekt auf erektile Funktion und damit eine mögliche Maskierung des negativen Effekts von 5α-Reduktaseinhibitoren auf die erektile Funktion;

  • 5α-Reduktaseinhibitor: Progressionshemmung, nachgewiesene Langzeiteffizienz. Eine diesbezügliche prospektive 6-Monats-Studie läuft derzeit (Tadalafil/Finasterid).

Eine große multizentrische Studie untersuchte den Effekt eines neuen PDE-5-Hemmers (UK-369003) zur Therapie von Männern mit ÜAB [20]. Diese Studie war negativ, deshalb scheinen zukünftige Kombinationen mit PDE-5-Hemmern (z. B. Antimuskarinika) zur Therapie der ÜAB wenig erfolgversprechend [20]. 2014 wird mit Mirabegron der erste β3-Agonisten auf den Markt kommen und damit seit > 20 Jahren eine neue Substanzgruppe in der Therapie der ÜAB implementiert. Dies eröffnet eine Reihe neuer möglicher Kombinationen v.  a. der Drangkomponente von Männern mit LUTS.

Keine validen Studien existieren zur Kombination mit Beteiligung von Phytotherapeutika, auch wenn diese klinisch breit eingesetzt werden. Denkbar sind natürlich auch 3-fach- und ggf. sogar 4-fach-Kombinationen zur medikamentösen Therapie von verschiedenen Dysfunktionen des unteren Harntraktes, bis dato existieren allerdings keine kontrollierten Studien zu diesem Ansatz. Akzeptanz und Compliance der Kombinationstherapie wird durch Entwicklung von entsprechenden Kombinationstabletten erleichtert, die Erste war jene aus Dutasterid/Tamsulosin. In den nächsten 2 Jahren wird eine weitere Kombinationstablette aus Tamsulosin und Solifenacin auf den Markt kommen.

Fazit für die Praxis

  • Die Kombination aus α-Blocker und 5ARI gilt heute als leitliniengerechte Erstlinienstandardtherapie für Männer mit erhöhtem Progressionsrisiko (Prostatavolumen > 30–40 ml [11, 12]).

  • Die Add-on-Gabe von Antimuskarinika ist bei Patienten mit persistierenden Drangsymptomen unter α-Blockade ebenfalls gut belegt, auch wenn Langzeitstudien fehlen [11, 12].

  • Die Wertigkeit der Kombination von α-Blocker und PDE-5-Inhibitor ist nicht hinreichend belegt, alle anderen Kombinationen müssen zum gegenwärtigen Zeitpunkt als experimentell angesehen werden.

  • So wie in anderen Bereichen der Medizin (z. B. Hypertonie, Schmerztherapie) wird die Kombinationstherapie in verschiedenen Variationen ein integraler Bestandteil der konservativen Therapie des BPS in Zukunft darstellen.

Literatur

  1. 1.

    Chapple CR, Roehrborn CG (2006) A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract symptoms in men: focus on the bladder. Eur Urol 49(4):651–658

    PubMed  Article  Google Scholar 

  2. 2.

    Oelke M, Baard J, Wijkstra H et al (2008) Age and bladder outlet obstruction are independently associated with detrusor overactivity in patients with benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 54(2):419–426

    PubMed  Article  Google Scholar 

  3. 3.

    Roehrborn CG (2008) BPH progression: concept and key learnings from MTOPS, ALTESS, COMBAT, and ALF-ONE. BJU Int 101(Suppl 3):17–21

    PubMed  Article  Google Scholar 

  4. 4.

    Elterman DS, Barkin J, Kaplan SA (2012) Optimizing the management of benign prostatic hyperplasia. Ther Adv Urol 4(2):77–83

    PubMed  Article  Google Scholar 

  5. 5.

    Lepor H, Williford WO, Barry MJ et al (1996) The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Study Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. N Engl J Med 335(8):533–539

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

  6. 6.

    Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P et al (2003) Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urology 61(1):119–126

    PubMed  Article  Google Scholar 

  7. 7.

    McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM et al (2003) The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 349(25):2387–2398

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

  8. 8.

    Roehrborn CG, Siami P, Barkin J et al (2010) The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol 57(1):123–131

    PubMed  Article  Google Scholar 

  9. 9.

    Roehrborn CG, Barkin J, Siami P et al (2011) Clinical outcomes after combined therapy with dutasteride plus tamsulosin or either monotherapy in men with benign prostatic hyperplasia (BPH) by baseline characteristics: 4-year results from the randomized, double-blind Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) trial. BJU Int 107(6):946–954

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

  10. 10.

    Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW et al (2010) Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med 362(13):1192–1202

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

  11. 11.

    Oelke M, Bachmann A, Descazeaud A et al (o J) Guidelines on the management of male lower urinary tract symptoms (LUTS) including benign prostatic obstruction (BPO). http://www.uroweb.org

  12. 12.

    Berges R, Dreikorn K, Höfner K et al (2009) Therapy of benign prostate syndrome (BPS): guidelines of the German Urologists (DGU). Urologe A 48(12):1503–1516

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

  13. 13.

    Athanasopoulos A, Chapple C, Folwer C et al (2011). The role of antimuscarinics in the management of men with symptoms of overactive bladder associated with concomitant bladder outlet obstruction: an update. Eur Urol 60:94–105

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

  14. 14.

    Kaplan SA, Roehrborn CG, Rovner ES et al (2006) Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: a randomized controlled trial. JAMA 296(19):2319–2328

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

  15. 15.

    Chapple C, Herschorn S, Abrams P et al (2009) Tolterodine improves storage symptoms suggestive of overactive bladder in men treated with α-blockers. Eur Urol 56:534–543

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

  16. 16.

    Kaplan SA, He W, Koltun WD et al (2012) Solifenacin plus tamsulosin combination treatment in men with lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction: a randomized controlled trial. Eur Urol (Epub ahead of print)

  17. 17.

    Gacci M, Corona G, Salvi M et al (2012) A systematic review and meta-analysis on the use of phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with α-blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 61(5):994–1003

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

  18. 18.

    Liguori G, Trombetta C, De Giorgi G et al (2009) Efficacy and safety of combined oral therapy with tadalafil and alfuzosin: an integrated approach to the management of patients with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Preliminary report. J Sex Med 6(2):544–552

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

  19. 19.

    Bechara A, Romano S, Casabé A et al (2008) Comparative efficacy assessment of tamsulosin vs. tamsulosin plus tadalafil in the treatment of LUTS/BPH. Pilot study. J Sex Med 5(9):2170–2178

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

  20. 20.

    Giuliano FA, Lamb J, Crossland A et al (2010) A placebo-controlled exploratory study investigating the efficacy and safety of the phosphodiesterase type 5 inhibitor UK-369,003 for the treatment of men with storage lower urinary tract symptoms associated with a clinical diagnosis of overactive bladder. BJU Int 106(5):666–673

    PubMed  Article  CAS  Google Scholar 

Download references

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: GSK, Lilly, Boehringer, Astellas, Austroplant.

Author information

Affiliations

Authors

Corresponding author

Correspondence to Prof. Dr. S. Madersbacher.

Rights and permissions

Reprints and Permissions

About this article

Cite this article

Madersbacher, S. Kombinationstherapie bei benignem Prostatasyndrom/unterer Harntraktsymptomatik. Urologe 52, 212–218 (2013). https://doi.org/10.1007/s00120-012-3055-7

Download citation

Schlüsselwörter

  • Prostatasyndrom, benignes
  • Pathophysiologie
  • Therapie, medikamentöse
  • Progression

Keywords

  • Prostate syndrome, benign
  • Pathophysiology
  • Therapy, medical
  • Progression