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Klinik und Diagnostik humaner spongiformer Enzephalopathien: ein Update

Clinical characteristics and diagnostics of human spongiform encephalopathies: an update

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Zusammenfassung

Humane spongiforme Enzephalopathien sind seltene, transmissible neurodegenerative Erkrankungen des Gehirns und des Nervensystems, die durch eine Um- bzw. Fehlfaltung des Prionproteins in eine pathologische Form und dessen Ablagerung im Zentralnervensystem entstehen. Zu den Prionerkrankungen gehören u. a. die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK, sporadisch oder familiär), das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die letale familiäre Insomnie (FFI). Prionerkrankungen können auf drei unterschiedlichen Wegen entstehen: spontan (sporadische CJK), durch Vererbung und durch Übertragung. Bei den meisten Fällen handelt es sich um eine sporadische CJK. Prionerkrankungen können zu einer Vielzahl neurologischer Symptome führen und verlaufen immer infaust. In der Diagnostik von Prionerkrankungen spielen insbesondere die Liquoranalyse und die Magnetresonanztomographie eine entscheidende Rolle, die eine frühzeitige und zuverlässige Diagnosestellung ermöglichen können. Eine kausale Therapie bzw. spezifische Therapeutika stehen noch nicht zur Verfügung. Im Allgemeinen ist ein palliatives Therapiekonzept angezeigt.

Abstract

Human spongiform encephalopathies are rare transmissible neurodegenerative diseases of the brain and the nervous system that are caused by misfolding of the physiological prion protein into a pathological form and its deposition in the central nervous system (CNS). Prion diseases include Creutzfeldt-Jakob disease (CJD, sporadic or familial), Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome (GSS) and fatal familial insomnia (FFI). Prion diseases can be differentiated into three etiological categories: spontaneous (sporadic CJD), inherited (familial CJD, FFI, and GSS) and acquired (variant CJD and iatrogenic CJD). Most cases occur sporadically. Prion diseases can lead to a variety of neurological symptoms and always have an inevitably fatal course. Cerebrospinal fluid analysis and magnetic resonance imaging (MRI) play a crucial role in the diagnostics of prion diseases and may facilitate an early and reliable clinical diagnosis. A causal treatment or specific therapeutic agents are not yet available. In general, a palliative therapeutic concept is indicated.

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Authors and Affiliations

  1. Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Göttingen, Robert-Koch-Straße 40, 37075, Göttingen, Deutschland

    Peter Hermann, Stefan Goebel &  Inga Zerr

Authors
  1. Peter Hermann
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  2. Stefan Goebel
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  3. Inga Zerr
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Corresponding author

Correspondence to Inga Zerr.

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Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autorinnen und Autoren

I. Zerr: A. Finanzielle Interessen: Die Universitätsmedizin Göttingen erhält von IONIS Pharmaceuticals Forschungsförderung für die klinische Auftragsforschung zu Prionerkrankungen. I. Zerr gibt an, hierfür als PI (Principal Investigator) zu fungieren. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Oberärztin der Klinik für Neurologie, UMG Göttingen; Leiterin des Klinischen Demenzzentrums, UMG Göttingen; Leiterin des Nationalen Referenzzentrums für Transmissible Spongiforme Enzephalopathien, UM6 Göttingen; Leiterin des Neurochemischen Labors, UMG Göttingen. P. Hermann: A. Finanzielle Interessen: Übernachtungs- und Reisekosten für ein Investigator-Meeting im Vorfeld einer klinischen Studie von IONIS Pharmaceuticals. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Arzt, Nationales Referenzzentrum für Prionerkrankungen, Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Göttingen, Göttingen. S. Goebel: A. Finanzielle Interessen: Die Universitätsmedizin Göttingen erhält von IONIS Pharmaceuticals Forschungsförderung für die klinische Auftragsforschung zu Prionerkrankungen. S. Goebel gibt an, hierfür als Studienarzt zu fungieren. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Arzt und wissenschaftlicher Mitarbeiter am Referenzzentrum für die Surveillance Transmissibler Spongiformer Enzephalopathien (NRZ TSE) der Klinik für Neurologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG). | Ich bin in keinen relevanten Vereinigungen Mitglied.

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Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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Welcher Liquorbefund spricht in der Differenzialdiagnostik demenzieller Syndrome am ehesten für eine Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK)?

Leukozytenzahl mäßig erhöht, 14-3‑3 negativ, „real-time quaking induced conversion“ (RT-QuIC) für PrPSc (fehlgefaltetes Prionprotein) negativ

Leukozytenzahl normal, Gesamt-Tau mäßig erhöht, 14-3‑3 negativ, RT-QuIC für PrPSc negativ

Leukozytenzahl stark erhöht, 14-3‑3 positiv, Gesamt-Tau stark erhöht

Leukozytenzahl normal, Gesamtprotein deutlich erhöht

Leukozytenzahl normal, RT-QuIC für PrPSc positiv, 14-3‑3 positiv

Wozu sollte die Lumbalpunktion als Teil der Diagnostik der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) dienen?

Die Diagnose einer CJK kann durch Detektion eines erhöhten Liquoreröffnungsdrucks gestützt werden.

Die Lumbalpunktion kann wichtige Differenzialdiagnosen wie paraneoplastische Syndrome identifizieren.

Der Nachweis des 14-3-3-Proteins oder erhöhter Tau-Werte im Liquor kann die Diagnose der CJK sichern.

Die Diagnose einer CJK kann durch den Nachweis eines erhöhten Gesamtproteins gestützt werden.

Die Lumbalpunktion hat keinen Wert in der Differenzialdiagnostik der CJK.

Welches sind neben der Anamneseerhebung und der klinisch-neurologischen Untersuchung die zentralen diagnostischen Maßnahmen der klinischen Diagnosekriterien der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK)?

Elektroenzephalographie und Duplexsonographie

Hirnbiopsie und Liquorzytologie

Zerebrale Bildgebung und Lumbalpunktion

Probatorischer Therapieversuch mit Doxycyclin

Bestimmung spezifischer Biomarker im Blut

Welche Rolle spielt die Genetik bei humanen spongiformen Enzephalopathien?

Bei allen Patienten finden sich PRNP-Mutationen.

Genetische Prionerkrankungen machen einen Großteil der bekannten Fälle aus.

Mutationen im PRNP führen zum Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und zur „fatal familial insomnia“ (FFI), die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) kommt nur sporadisch vor.

PRNP-Mutationen haben in der Regel eine geringe Penetranz.

Genetische spongiforme Enzephalopathien werden autosomal-dominant vererbt.

Welche Aussagen über verschiedene Formen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) treffen zu?

Die sporadische CJK steht im engen Zusammenhang mit der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE).

Iatrogene Formen gehen immer auf Dura-mater-Transplantate zurück.

Die Variante der CJK (vCJK) kommt überwiegend bei älteren Menschen vor.

Die sporadische CJK kommt weltweit mit ähnlicher Inzidenz vor.

Bei der vCJK handelt es sich primär um eine entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems.

Welche Befunde in der Magnetresonanztomographie (MRT) sind charakteristisch für das Vorliegen einer sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJK)?

Diffusionsrestriktionen in den Basalganglien oder kortikalen Arealen mit Hyperintensitäten in der Diffusionswichtung (DWI) und in der Fluid-attenuated-inversion-recovery(FLAIR)-Wichtung

Hyperintensitäten, flächig oder fleckförmig in subkortikalen Regionen in der T1-Wichtung

Kontrastmittelaufnahme in der T1-Wichtung im zerebralen Kortex oder den basalen Kerngebieten

Ausschließlich thalamische Hyperintensitäten mit Dominanz in T2- und FLAIR-Aufnahmen und korrespondierender Diffusionserleichterung

Massenhafte punktförmige Signalauslöschungen in den „susceptibility weighted images“ (SWI)

Ein 66-jähriger Mann wird Ihnen zur neurologischen Diagnostik vorgestellt. Die Symptomatik besteht aus rasch fortschreitenden kognitiven Defiziten und ataktischem Gangbild seit 2 Monaten. Das Magnetresonanztomogramm (MRT) zeigt Hyperintensitäten im Nucleus caudatus und Putamen beidseits. Welche Maßnahme erscheint in diesem Zusammenhang am sinnvollsten?

Durchführung einer digitalen Subtraktionsangiographie

Prüfung der Kontraindikationen für eine systemische Lysetherapie

Native Computertomographie zum Ausschluss einer intrazerebralen Blutung

Messung der Nervenleitgeschwindigkeit

Lumbalpunktion

Was gehört zu den klinisch-diagnostischen Kriterien der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK)?

Der Nachweis entzündlicher Läsionen im Liquor

Der Nachweis kontrastmittelaufnehmender Läsionen im zerebralen Magnetresonanztomogramm

Der Nachweis fehlgefalteten Prionproteins (PrPSc)

Der Nachweis einer zytoalbuminären Dissoziation

Der Nachweis von JC(John Cunningham)-Virus im Liquor

Auf was basiert die molekulare Klassifikation der sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJK)?

Auf dem Nachweis von Mutationen im Prionprotein-Gen

Auf dem Codon-129-Genotyp des PRNP und dem PrPSc(fehlgefaltetes Prionprotein)-Typ

Auf der Identifikation der Infektionsquelle

Auf dem Muster der Hirnatrophie

Auf der Morphologie der elektroenzephalographischen (EEG-)Veränderungen

Welche Aussagen zu humanen spongiformen Enzephalopathien treffen zu?

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) tritt in der Mehrzahl der Fälle als Infektionskrankheit auf.

Eine Übertragung der sporadischen CJK wurde bisher ausschließlich tierexperimentell beobachtet.

Die sporadische CJK kommt nur isoliert in einigen Gebieten vor (Cluster).

Die meisten iatrogenen Fälle gehen auf Verwendung von Medikamenten auf Basis von Rindereiweißen zurück.

Die Variante der CJK (vCJK) wird ursächlich mit BSE (bovine spongiforme Enzephalopathie) in Zusammenhang gebracht.

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Hermann, P., Goebel, S. & Zerr, I. Klinik und Diagnostik humaner spongiformer Enzephalopathien: ein Update. Nervenarzt 95, 376–384 (2024). https://doi.org/10.1007/s00115-024-01644-2

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