Neurogenetik der Schizophrenie: Erkenntnisse aus Studien basierend auf Datenaustausch und globalen Partnerschaften

Neurogenetics of schizophrenia: findings from studies based on data sharing and global partnerships

Zusammenfassung

Schizophrene Psychosen sind die Folge eines multifaktoriellen Geschehens. Bei ihrer Entstehung spielen nicht nur Umwelteinflüsse, sondern auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Grundlage dieser Faktoren ist ein komplexer Vererbungsmodus, an dem eine Vielzahl genetischer Varianten beteiligt ist. Die biologisch-psychiatrische Forschung hat sich in den letzten drei Jahrzehnten intensiv der molekulargenetischen Erforschung der erblichen Grundlage schizophrener Psychosen gewidmet. Internationale Konsortien führten Kohorten einzelner Forscher zusammen, was eine kontinuierlich ansteigende Fallzahl und somit eine erhöhte statistische Aussagekraft ermöglichte. Im Rahmen des Psychiatric Genomics Consortium (PGC) konnten durch genomweite Assoziationsstudien mit zehntausenden Patienten und Kontrollen erstmals robust replizierbare Marker für schizophrene Psychosen gefunden werden. Durch intensive Phänotypisierung in der longitudinalen PsyCourse-Studie der UMG Göttingen und der LMU München konnten erste Ansätze einer transdiagnostischen klinischen Neuklassifizierung schwerer psychischer Erkrankungen etabliert und so neue, biologisch validierte Krankheitsuntergruppen mit prognostischem Wert identifiziert werden. Sogar in einer afrikanischen Kohorte konnten zum ersten Mal neuartige Umweltfaktoren untersucht werden, die zur Entstehung der Psychose beitragen. Durch den enormen technischen Fortschritt im Bereich der genomischen Hochdurchsatztechnologien („next-generation sequencing“) sind zukünftig neue Erkenntnisse zu erwarten, nicht nur zum Einfluss häufig vorkommender Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs), sondern auch zu selteneren Varianten. Für die erfolgreiche Nutzung dieser technologischen Revolution ist ein Austausch von Daten zwischen Forschungsgruppen unerlässlich.

Abstract

Schizophrenic psychoses are the result of a multifactorial process in which not only environmental influences but also genetic factors play an important role. These factors are based on a complex mode of inheritance that involves a large number of genetic variants. In the last three decades, biological psychiatric research has focused closely on molecular genetic aspects of the hereditary basis of schizophrenic psychoses. In particular, international consortia are combining cohorts from individual researchers, creating continuously increasing sample sizes and thus increased statistical power. As part of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC), genome-wide association studies with tens of thousands of patients and controls have for the first time found robustly replicable markers for schizophrenic psychoses. Through intensive phenotyping, first approaches to a transdiagnostic clinical reclassification of severe mental illnesses have been established in the longitudinal PsyCourse study of the UMG Göttingen and the LMU Munich, allowing new biologically validated disease subgroups with prognostic value to be identified. For the first time environmental factors could even be examined in an African cohort that contribute to the development of the psychosis. In the coming years, the enormous technical progress in the area of genomic high-throughput technologies (next-generation sequencing) is expected to provide new knowledge not only about the influence of frequently occurring single nucleotide polymorphisms but also about rare variants. For the successful use of this technological revolution an exchange of data between research groups is essential.

This is a preview of subscription content, access via your institution.

Literatur

  1. 1.

    Adorjan K, Odenwald M, Widmann M et al (2017) Khat Use Occur Psychotic Symptoms Gen Male Popul Southwest Ethiop Evid Sensitization By Trauma Exp World Psychiatry 16:323

    Google Scholar 

  2. 2.

    Adorjan K, Mekonnen Z, Tessema F et al (2020) Genotype-phenotype feasibility studies on khat abuse, traumatic experiences and psychosis in Ethiopia. Psychiatr Genet 30:34–38

    Article  Google Scholar 

  3. 3.

    Anderson-Schmidt H, Gade K, Malzahn D, et a. The influence of religious activity and polygenic schizophrenia risk on religious delusions in schizophrenia. Schizophr Res. 2019 Aug;210:255–261. https://doi.org/10.1016/j.schres.2018.12.025. Epub 2019 Jan 3. PMID: 30611655.

  4. 4.

    Bilder RM, Sabb FW, Cannon TD et al (2009) Phenomics: the systematic study of phenotypes on a genome-wide scale. Neuroscience 164:30–42

    CAS  Article  Google Scholar 

  5. 5.

    Budde M, Anderson-Schmidt H, Gade K et al (2019) A longitudinal approach to biological psychiatric research: The PsyCourse study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 180:89–102

    Article  Google Scholar 

  6. 6.

    Chen S, Alhassen W, Yoshimura R et al (2020) Metabolomic and transcriptomic signatures of prenatal excessive methionine support nature rather than nurture in schizophrenia pathogenesis. Commun Biol 3:409

    Article  Google Scholar 

  7. 7.

    Collip D, Myin-Germeys I, Van Os J (2008) Does the concept of “sensitization” provide a plausible mechanism for the putative link between the environment and schizophrenia? Schizophr Bull 34:220–225

    Article  Google Scholar 

  8. 8.

    Comes AL, Senner F, Budde M et al (2019) The genetic relationship between educational attainment and cognitive performance in major psychiatric disorders. Transl Psychiatry 9:210

    Article  Google Scholar 

  9. 9.

    Comes AL, Czamara D, Adorjan K et al (2020) The role of environmental stress and DNA methylation in the longitudinal course of bipolar disorder. Int J Bipolar Disord 8:9

    CAS  Article  Google Scholar 

  10. 10.

    Degenhardt L, Saha S, Lim CCW et al (2018) The associations between psychotic experiences and substance use and substance use disorders: findings from the World Health Organization World Mental Health surveys. Addiction 113:924–934

    Article  Google Scholar 

  11. 11.

    Denham S, Koppelman GH, Blakey J et al (2008) Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits. Respir Res 9:38

    Article  Google Scholar 

  12. 12.

    Dwyer DB, Kalman JL, Budde M et al (2020) An Investigation of Psychosis Subgroups With Prognostic Validation and Exploration of Genetic Underpinnings: The PsyCourse Study. Jama Psychiatry 77:523–533

    Article  Google Scholar 

  13. 13.

    Franke ML, Lersner UV, Essel OQ et al (2019) The relationship between causal beliefs and desire for social distance towards people with schizophrenia and depression: Results from a survey of young Ghanaian adults. Psychiatry Res 271:220–225

    Article  Google Scholar 

  14. 14.

    Hadera E, Salelew E, Girma E et al (2019) Magnitude and Associated Factors of Perceived Stigma among Adults with Mental Illness in Ethiopia. Psychiatry J 2019:8427561

    Article  Google Scholar 

  15. 15.

    Kalix P (1996) Catha edulis, a plant that has amphetamine effects. Pharm World Sci 18:69–73

    CAS  Article  Google Scholar 

  16. 16.

    Kalman JL, Papiol S, Forstner AJ et al (2019) Investigating polygenic burden in age at disease onset in bipolar disorder: Findings from an international multicentric study. Bipolar Disord 21:68–75

    Article  Google Scholar 

  17. 17.

    Kapur S, Phillips AG, Insel TR (2012) Why has it taken so long for biological psychiatry to develop clinical tests and what to do about it? Mol Psychiatry 17:1174–1179

    CAS  Article  Google Scholar 

  18. 18.

    Lander ES, Linton LM, Birren B et al (2001) Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409:860–921

    CAS  Article  Google Scholar 

  19. 19.

    Lichtermann D, Karbe E, Maier W (2000) The genetic epidemiology of schizophrenia and of schizophrenia spectrum disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 250:304–310

    CAS  Article  Google Scholar 

  20. 20.

    Odenwald M (2007) Chronic khat use and psychotic disorders: A review of the literature and future prospects. Sucht 53:9–22

    Article  Google Scholar 

  21. 21.

    Odenwald M, Al’absi M (2017) Khat use and related addiction, mental health and physical disorders: the need to address a growing risk. East Mediterr Health J 23:236–244

    Article  Google Scholar 

  22. 22.

    Odenwald M, Neuner F, Schauer M et al (2005) Khat use as risk factor for psychotic disorders: a cross-sectional and case-control study in Somalia. BMC Med 3:5

    Article  Google Scholar 

  23. 23.

    Van Os J, Kenis G, Rutten BP (2010) The environment and schizophrenia. Nature 468:203–212

    Article  Google Scholar 

  24. 24.

    Pardinas AF, Holmans P, Pocklington AJ et al (2019) Publisher Correction: Common schizophrenia alleles are enriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong background selection. Nat Genet 51:1193

    CAS  Article  Google Scholar 

  25. 25.

    Pardiñas AF, Holmans P, Pocklington AJ et al (2018) Common schizophrenia alleles are enriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong background selection. Nat Genet 50(3):381–389 (Mar)

    Article  Google Scholar 

  26. 26.

    Pfennig A, Leopold K, Ritter P et al (2017) Longitudinal changes in the antecedent and early manifest course of bipolar disorder‑A narrative review of prospective studies. Aust N Z J Psychiatry 51:509–523

    Article  Google Scholar 

  27. 27.

    Phillips P, Johnson S (2001) How does drug and alcohol misuse develop among people with psychotic illness? A literature review. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 36:269–276

    CAS  Article  Google Scholar 

  28. 28.

    Reta Y, Tesfaye M, Girma E et al (2016) Public Stigma against People with Mental Illness in Jimma Town, Southwest Ethiopia. PLoS ONE 11:e163103

    Article  Google Scholar 

  29. 29.

    Robinson MJ, Anselme P, Suchomel K et al (2015) Amphetamine-induced sensitization and reward uncertainty similarly enhance incentive salience for conditioned cues. Behav Neurosci 129:502–511

    Article  Google Scholar 

  30. 30.

    Singh S, Kumar A, Agarwal S et al (2014) Genetic insight of schizophrenia: past and future perspectives. Gene 535:97–100

    CAS  Article  Google Scholar 

  31. 31.

    Soboka M, Adorjan K, Dehning S et al (2018) Evaluation of a Master of Science in Integrated Clinical and Community Mental Health (MSc ICCMH) program in Ethiopia. Ger Med Sci 16:Doc4

    PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  32. 32.

    Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, McQuillin A, Ripke S (2019) Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nat Genet 51(5):793–803. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0397-8 (Epub 2019 May 1. PMID: 31043756; PMCID: PMC6956732)

    CAS  Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  33. 33.

    Sullivan PF, Kendler KS, Neale MC (2003) Schizophrenia as a complex trait: evidence from a meta-analysis of twin studies. Arch Gen Psychiatry 60:1187–1192

    Article  Google Scholar 

  34. 34.

    Szendrei K (1980) The chemistry of khat. Bull Narc 32:5–35

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  35. 35.

    Terwilliger JD, Hiekkalinna T (2006) An utter refutation of the “fundamental theorem of the HapMap”. Eur J Hum Genet 14:426–437

    CAS  Article  Google Scholar 

  36. 36.

    Wabe NT (2011) Chemistry, pharmacology, and toxicology of khat (catha edulis forsk): a review. Addict Health 3:137–149

    PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  37. 37.

    Wray NR, Ripke S, Mattheisen M et al (2018) Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. Nat Genet 50(5):668–681. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0090-3 (Epub 2018 Apr 26. PMID: 29700475; PMCID: PMC5934326)

    CAS  Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

Download references

Förderung

Prof. Falkai und Prof. Schulze haben Drittmittel von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) erhalten. Prof. Schulze und PD Dr. Adorjan haben Förderung von der Lisa-Oehler-Stiftung erhalten. Wir sind dankbar für die finanzielle Unterstützung und freundschaftliche Kooperation mit der Universität Konstanz (AG Dr. Michael Odenwald).

Author information

Affiliations

Authors

Corresponding author

Correspondence to PD Dr. K. Adorjan.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

K. Adorjan, T. G. Schulze, M. Budde, U. Heilbronner, F. Tessema, Z. Mekonnen und P. Falkai geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

K. Adorjan und T. G. Schulze haben gleichermaßen zum Manuskript beigetragen.

Rights and permissions

Reprints and Permissions

About this article

Verify currency and authenticity via CrossMark

Cite this article

Adorjan, K., Schulze, T.G., Budde, M. et al. Neurogenetik der Schizophrenie: Erkenntnisse aus Studien basierend auf Datenaustausch und globalen Partnerschaften. Nervenarzt 92, 199–207 (2021). https://doi.org/10.1007/s00115-020-01052-2

Download citation

Schlüsselwörter

  • Kohorten
  • Phänotypisierung
  • Äthiopien
  • Genetik
  • Konsortien

Keywords

  • Cohorts
  • Phenotyping
  • Ethiopia
  • Genetics
  • Consortia