Im Folgenden werden exemplarisch Längsschnittstudien aus der Kinder- und Jugendpsychiatrie dargestellt. Als Beispiele für Kohortenstudien, die prädiziert für die Entdeckung von Vorläufern für psychiatrische Erkrankungen sind, werden hierbei die Mannheimer Risikokinderstudie (MARS), die ABCD (Adolescent Brain Cognitive Development) und die KIGGS (Kinder- und Jugendgesundheitssurvey) -Studie skizziert. Weiterhin wird die EU-AIMS Longitudinal European Autism Project (LEAP) als Kohortenstudie mit klinischer als auch bevölkerungsbasierter Stichprobe mit ihren wesentlichen Befunden erläutert.
Mannheimer Risikokinderstudie
Die Mannheimer Risikokinderstudie (MARS) begleitet seit 34 Jahren eine Kohorte von anfangs 384 Kindern mit biologischen (organische sowie prä- und perinatale Komplikationen) und psychosozialen (familiäre Widrigkeiten) Risiken in ihrer Entwicklung seit der Geburt ([20]; Abb. 1).
Im Hinblick auf Vorläufer externalisierender Störungen konnte demonstriert werden, dass Probanden mit pränataler Tabakexposition sowohl eine erhöhte ADHS-Symptomatik in Kindheit und Jugend und eine geringere Aktivierung während der Inhibitionskontrolle als auch ein vermindertes Volumen u. a. im inferioren frontalen Gyrus (IFG) zeigen. Weiterhin fand sich ein negativer Zusammenhang zwischen ADHS-Symptomen und Hirnaktivität, was eine defizitäre Inhibitionskontrolle als möglichen biologischen Mechanismus unterstreicht [13]. Als weitere frühe Risikofaktoren für vor allem externalisierende Störungen in der Kindheit haben sich postpartale Depression [20] und regulatorische Probleme des Säuglings, wie Irritabilität, Ablenkbarkeit und Dysphorie, herauskristallisiert [2], wohingegen der Effekt frühen mütterlichen Erziehungsverhaltens bis ins Jugendalter reichte [31]. Die Effekte früher familiärer Widrigkeiten auf die spätere ADHS-Symptomatik werden genetisch vom 10-Repeat-Allel des Dopaminrezeptors (SLC6A3/DAT1) moduliert, was eine vermittelnde Rolle des dopaminergen Systems bei sozialen Einflüssen nahe legt [21].
Der Zusammenhang zwischen früher Armut, lebenslangen SSV-Symptomen und OFC Volumen
Ebenso gab es Hinweise, dass Armut bei Geburt, nicht aber in der Kindheit, das Risiko für eine Störung des Sozialverhaltens (SSV) erhöhen. Demnach konnte ein Zusammenhang zwischen früher Armut und lebenslangen SSV-Symptomen gezeigt werden, welcher durch ein vermindertes orbitofrontales Volumen, erhöhte in-utero-Tabakexposition und kritische Lebensereignisse über die Lebensspanne erklärt wurde [14]. Auch familiäre Widrigkeiten in der Kindheit wiesen Langzeiteffekte in Bezug auf einen frühen Beginn der SSV-Symptomatik und verminderte Aktivität in der Amygdala während der Emotionsverarbeitung als auch des ventralen Striatums während der Belohnungsverarbeitung auf [11]. Weiterhin gab es einen Zusammenhang zwischen reaktiver Aggression und kritischen Lebensereignissen in der Kindheit in Abhängigkeit von dem Monoaminoxidase(MAOA)-Gen und Geschlecht, welcher durch veränderte affektive Amygdala‑, Hippokampus- und Inhibitionsaktivität im anterioren Zingulum (ACC) untermauert wurde [10].
Hinsichtlich der Entwicklung externalisierender Störungen über die Lebensspanne sprechen die Befunde geschlechtsbedingt für einen homotypischen Verlauf: So prädizieren externalisierende Diagnosen in der Kindheit nur bei weiblichen Teilnehmern auch ADHS im jungen Erwachsenenalter [27].
Auch bei internalisierenden Diagnosen haben sich frühe Lebensereignisse und aversive Kindheitserfahrungen als wesentliche Prädiktoren herauskristallisiert. Interessanterweise erweisen sich die meisten Effekte als stabil bis ins Erwachsenenalter. So ist der Zusammenhang zwischen psychosozialen Risiken bei Geburt und Depression, insbesondere bei Trägern des BDNF-Val-66-Met-Allels und Trägern des L‑Alleles des Serotonintransportergens, stabil [3]. Gleichermaßen präsentiert sich mütterliches Erziehungsverhalten im Säuglingsalter, vor allem Stimulation, nicht aber Responsivität, als ein wichtiger Vorläufer für eine depressive Symptomatik [35]. Auch hat sich ein dysreguliertes Profil in der Kindheit als Prädiktor für ein erhöhtes Risiko für Suizidalität und Substanzkonsumstörungen sowie ein generell vermindertes Funktionsniveaus im frühen Erwachsenenalter erwiesen [9]. Trauma in der Kindheit war mit depressiver Symptomatik im Erwachsenenalter assoziiert [22] und beeinflusste in Interaktion mit dem FKBP5-Gen affektive Amygdalaaktivität [16]. Außerdem begünstigten spezifisch frühe chronische Lebensereignisse bis zum Alter von 4 Jahren eine depressive Symptomatik im Erwachsenenalter und, als möglichen biologischen Mechanismus, eine verminderte orbitofrontale Kortexdicke [29].
Hinsichtlich Resilienzfaktoren erwies sich positive Stressbewältigung im Hinblick auf internalisierende Symptomatik und Volumen in dem affektiv-regulatorischen perigenualen ACC bei Frauen als relevant [15]. Auch ist eine positive Selbstwirksamkeitserwartung zentral [17], welche sich aus einem positiven Temperament und supportiver Mutter-Kind-Interaktion im Säuglingsalter, sprachlich-kognitiver Leistungsfähigkeit und positivem Selbstkonzept im Kindesalter sowie aus Interessen, Freundschaften und elterlichem Monitoring im Jugendalter entfaltet [8]. Hinsichtlich der sozialen Umwelt kam mütterlichem Erziehungsverhalten eine besondere Rolle als Stresspuffer bei Probanden mit familiärem Risiko bezüglich ADHS sowie auch Aktivität des ventralen Striatums während Belohnung zu [12].
Zusammenfassend zeigt die MARS eindrücklich, dass frühe psychosoziale Risiken ab der Geburt bis ins mittlere Kindesalter eine entscheidende Rolle für sowohl die psychische als auch die neurobiologische Entwicklung bis ins Erwachsenenalter spielen. Dabei klärte eine dimensionale Betrachtung der Variablen generell mehr Varianz auf. In weiteren Erhebungswellen wird nun untersucht, inwiefern die Befunde stabil bleiben, als auch inwiefern weitere Dimensionen des sozialen Gehirns durch frühe Risiken und durch soziale Netzwerke beeinflussbar sind und die aktuelle Stressreaktivität während der COVID-19-Pandemie vorhersagen können.
Adolescent Brain Cognitive Development Study
Die US-basierte ABCD(Adolescent Brain Cognitive Development)-Studie untersucht die Hirnentwicklung von der Kindheit bis ins Jugendalter mit dem Ziel, sowohl biologische als auch umweltbasierte Faktoren, die die Entwicklungsverläufe insbesondere im Hinblick auf Suchterkrankungen beeinflussen, aufzudecken. Dabei wurden 11.875 9‑ bis 10-Jährige in 21 Studienzentren rekrutiert. Sie werden über 10 Jahre in ihrer Entwicklung alle 2 Jahre wieder kontaktiert [18]. Damit ähnelt die ABCD-Kohorte im Suchtschwerpunkt der IMAGEN-Kohorte, welche die kritischen sozioneurobehavioralen Prädiktoren von Suchtkonsum ab der Adoleszenz untersucht [36]. Um gezielt den Beitrag von Genen und Umwelt über die Neuroentwicklung zu studieren, wurden weiterhin auch 860 Zwillinge in der finalen Kohorte eingeschlossen.
Das Risiko für eine Depression steigt bei geringer physischer Aktivität
Erste Ergebnisse der Baselineerhebung deuten auf Vorläufer für psychische Erkrankungen hin (Überblick bei [18]). So begünstigt pränatale Cannabisexposition psychoseähnliche Erfahrungen, denen wiederum kognitive, motorische und sprachliche Defizite sowie psychopathologische Symptome vorangehen [18]. In Bezug auf die soziale Umwelt tragen geringe elterliche Supervision und familiäre Konflikte zu Suizidgedanken, -versuchen und nichtsuizidalem selbstverletzendem Verhalten bei [18]. Ferner gibt es Zusammenhänge zwischen dem Risiko für Bleiexposition, welches als ADHS-Risiko diskutiert wird, und geringerer kognitiver Leistung sowie vermindertem kortikalem Volumen und kortikaler Oberfläche [18]. Das Risiko für eine Depression stieg bei geringer physischer Aktivität und einem kleineren Hippokampus- als auch Putamenvolumen [18], wobei die Aktivität des Putamens bei Anhedonie, einem Symptom der Depression, verringert war [18]. Entgegen bisheriger Befunde konnte diese Hypoaktivität jedoch nicht mit ADHS in Verbindung gebracht werden. Auch bei aggressiven Verhaltensstörungen war ein kleinerer Hippokampus festzustellen sowie ferner Volumenverminderungen in der Amygdala und der Insula bei kalt-unemotionalen Charakterzügen [18]. Diese ersten Befunde weisen auf störungsspezifische Umweltfaktoren sowie Gehirn-Verhaltens-Beziehungen hin, deren Stabilität zukünftige Erhebungen untersuchen werden.
KiGGS-Kohorte
Die KiGGS-Kohorte (www.kiggs.de) ist die längsschnittliche Komponente der bevölkerungsbezogenen Gesundheitsstudie, in der die Teilnehmenden der KiGGS-Basiserhebung bis ins Erwachsenenalter in zwei weiteren Erhebungen beobachtet werden [24]. 68 % der 17.640 Basisteilnehmer haben in Welle 1 (6 bis 24 Jahre) und 61,5 % in Welle 2 (10 bis 28 Jahre) wieder teilgenommen.
In der Entwicklung sind Jungen früher psychisch auffällig, Mädchen später
Longitudinale Analysen zu der Entwicklung psychischer Auffälligkeiten zeigen hierbei die Wichtigkeit geschlechtsspezifischer sensitiver Perioden als auch Trajektorien. Demnach ist insbesondere bei Jungen die frühe als auch die späte Kindheit für das vermehrte Auftreten und eine höhere Persistenz psychischer Auffälligkeiten von Bedeutung. Während sich mit zunehmendem Alter der Anteil psychisch auffälliger Jungen reduziert, besteht bei Mädchen eine vermehrt internalisierende, persistente Symptomatik zwischen mittlerer Kindheit und Adoleszenz [1]. Weiterhin zeigte sich die Adoleszenz als eine kritische Periode für den Beginn von Tabakkonsum, welcher sich stabil bis ins Erwachsenenalter erwies [24]. In Bezug auf Risikofaktoren hat sich ein niedriger sozioökonomischer Status als Risikofaktor für eine ungesunde Ernährung und Übergewicht sowie auch weniger Sport und höheren Zigarettenkonsum herauskristallisiert [19].
AIMS
Bei AIMS handelt es sich um das größte Multicenter-EU-Projekt, welches Stratifikationsbiomarker von 437 Patienten mit und 300 ohne Autismusspektrumstörungen im Alter von 6 bis 30 Jahren in einem akzelerierten longitudinalen Design untersucht. Bislang gab es zwei Erhebungswellen und eine dritte startet im Jahr 2020. Während die longitudinalen Ergebnisse noch ausstehen, zeigen erste Querschnittsanalysen, dass Patienten eine Hypoaktivität im ventralen Striatum während der Verarbeitung von Belohnung aufweisen [34]. Diese Gruppenunterschiede waren nicht bei der Aktivierung des „social brains“ während „theory of mind“ nachweisbar, wo sich eher moderate dimensionale Effekte angedeutet haben [28]. Dies ließ sich ebenso hinsichtlich Hirnaktivität in Ruhe demonstrieren, wo in den Kandidatennetzwerken, wie Salienz-, orbitofrontalen sowie medialen motorischen Netzwerken, Effekte autistischer Traits auf erhöhte Konnektivität zu verzeichnen waren. Weiterhin ließen sich veränderte Konnektivitäten zwischen den Netzwerken des Zerebellums, des visuellen und des somatosensorischen Kortex bei Autisten finden [32].
Während sich ebenso wenig Gruppenunterschiede bei der kortikaler Dicke zeigten, konnten auf individueller Ebene mittels normativer Modelle weit verbreitete Abweichungen in Abhängigkeit des Alters der Probanden gefunden werden, welche mit repetitivem Verhalten und sozialer Kommunikation zusammenhingen [38].
Heterogene Störungen wie Autismusspektrumstörungen erfordern Präzisionsmedizin
Insgesamt lässt sich sagen, dass die neurobiologischen Befunde auf Gruppenebene in der querschnittlichen Betrachtung weniger Varianz aufklären als erwartet. Während die longitudinalen Ergebnisse der Kohorte noch ausstehen, weist dies insgesamt eher auf statistisch unterpowerte Vorbefunde in der Literatur hin. Insbesondere bei Autismusspektrumstörungen handelt es sich jedoch um ein sehr heterogenes Störungsbild, was die Wichtigkeit unterstreicht, multiple Ebenen der Phänotypisierung, d. h., genetisch, zellulär, (neuro-)biologisch, neuropsychologisch, behavioral, in die Betrachtung mit einzubeziehen. Hier verzeichnen jüngste Untersuchungen im Sinne der Präzisionsmedizin vielversprechende Befunde auf individueller Ebene [38]. Die longitudinalen Auswertungen sind derzeit im Gange und werden in den nächsten Jahren über die neurobehavioralen Entwicklungstrajektorien Aufschluss geben.