Advertisement

Der Nervenarzt

, Volume 90, Issue 4, pp 343–351 | Cite as

Therapieevaluation bei Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie

Erfahrungen aus der klinischen Praxis
  • Maggie C. WalterEmail author
  • Bianca Dräger
  • Rene Günther
  • Andreas Hermann
  • Tim Hagenacker
  • Christoph Kleinschnitz
  • Wolfgang Löscher
  • Thomas Meyer
  • Berthold Schrank
  • Inge Schwersenz
  • Claudia D. Wurster
  • Albert C. Ludolph
  • Janbernd Kirschner
Übersichten
  • 482 Downloads

Zusammenfassung

Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine progressive, autosomal-rezessive neurodegenerative Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:10.000 Lebendgeburten. Mit besserem Verständnis der molekularen Basis der SMA in den letzten beiden Jahrzehnten richtete sich der Fokus therapeutischer Entwicklungen auf eine Erhöhung des Anteils an funktionsfähigem SMN-Protein, entweder durch Einschluss von Exon 7 in SMN2-Transkripte, Erhöhung der SMN2-Genexpression oder durch direkten Genersatz von SMN1. Seit Juni 2017 steht mit Nusinersen/Spinraza® (Biogen GmbH, Ismaning, Deutschland) – ein Antisense-Oligonukleotid, dass das Pre-Messenger-RNA-Spleißen von Exon 7 des SMN2-Gens modifiziert und so zu stabiler SMN-Proteinexpression führt – erstmals eine wirksame krankheitsmodifizierende Therapie zur Verfügung. Nusinersen zeigte in mehreren kontrollierten Studien ein sehr gutes Nutzen-Risiko-Profil und war mit klinisch relevanten Verbesserungen der motorischen Funktion assoziiert. Dabei war ein präsymptomatischer Therapiebeginn mit einem größeren therapeutischen Nutzen verbunden, was die Notwendigkeit eines Neugeborenenscreenings unterstreicht. Die wiederholte intrathekale Applikation von Nusinersen ist vor allem bei Patienten mit schweren Skoliosen oder nach wirbelsäulenaufrichtenden Operationen eine technische Herausforderung. Bisher liegt die überwiegende Mehrheit der SMA-Patienten außerhalb der Studienpopulationen, sodass Experten einen Mangel an Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit über das Kindesalter hinaus beklagen. Diese Lücke soll durch eine systematische Datensammlung der SMArtCARE-Initiative geschlossen werden, in der Daten möglichst umfassend und systematisch im Rahmen der klinischen Routine erfasst werden, unabhängig davon, ob und wie ein Patient therapiert wird.

Schlüsselwörter

Spinale Muskelatrophie Nusinersen Motorische Meilensteine SMArtCARE Datensammlung 

Treatment evaluation in patients with 5q-associated spinal muscular atrophy

Real-world experience

Abstract

Spinal muscular atrophy (SMA) is a progressive autosomal recessive neurodegenerative disease with an incidence of 1:10,000 live births. With a deeper understanding of the molecular basis of SMA in the past two decades, a major focus of therapeutic development has been on increasing the proportion of functionally capable SMN protein by increasing the inclusion of exon 7 in SMN2 transcripts, enhancing SMN2 gene expression, stabilizing the SMN protein or replacing the SMN1 gene. Since June 2017, the antisense oligonucleotide nusinersen/Spinraza® (Biogen GmbH, Ismaning, Germany) has been approved for 5qSMA treatment. Nusinersen modifies premessenger RNA splicing of exon 7, leading to stable SMN protein expression and for the first time an effective disease-modifying treatment is available. In several controlled trials nusinersen showed a favorable benefit-risk profile along with clinically relevant improvements in motor function. The efficacy was most pronounced in presymptomatic patients, which underlines the necessity for a newborn screening program and is the key to start efficient treatment prior to motor neuron death. The repeated intrathecal administration of nusinersen is associated with practical challenges, in particular for patients with severe scoliosis or after spinal straightening surgery. As the vast majority of SMA patients were outside previous study populations regarding age and disease duration, experts complained about a lack of data on efficacy and safety beyond childhood. To fill these gaps a systematic data collection has been initiated by the SMArtCARE initiative, aiming at collecting comprehensive data in the clinical routine, regardless of the patients’ individual treatment regimen.

Keywords

Spinal muscular atrophy Nusinersen Motor milestones SMArtCARE Data collection 

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

M.C. Walter, B. Dräger, R. Günther, A. Hermann, T. Hagenacker, C. Kleinschnitz, W. Löscher, T. Meyer, B. Schrank, I. Schwersenz, C.D. Wurster, A.C. Ludolph und J. Kirschner geben an, an einem AdBoard Meeting der Fa. Biogen teilgenommen zu haben. M.C. Walter: Beratertätigkeit und Teilnahme an ad hoc AdBoards für die Firmen Avexis, Biogen, PTC, Roche. B. Dräger: Beratertätigkeit, Teilnahme an AdBoards für die Firmen Avexis, Biogen. T. Hagenacker: Beratertätigkeit und Honorare für Vorträge und Teilnahme an ad hoc AdBoards für die Firmen Biogen und Novartis. C. Kleinschnitz: Honorar von Biogen, Roche und Novartis für Vorträge und Advisory Boards, Forschungsförderung von Biogen und Novartis. W. Löscher: Beratertätigkeit AOP Orphan, Teilnahme an ad hoc AdBoards für die Firmen Biogen, Shire, Genzyme. T. Meyer: Beratertätigkeit für Biogen, Cytokinetics, Desitin, TEVA, Merz Pharmaceuticals, GSK und Mitsubishi Tanabe Europe. Forschungsförderung durch Biogen, Cytokinetics, Orion Pharma, Orphazyme, GSK, Novartis und TEVA. Gesellschafter der Ambulanzpartner Soziotechnologie GmbH, Berlin. I. Schwersenz: Teilnahme an AdBoards von Roche, Teilnahme an AdBoards von Biogen für Patientenvertreter. C.D. Wurster: Beratertätigkeit für die Firma Hoffmann-La Roche, Honorarvorträge für die Firma Biogen. A.C. Ludolph: Zuschüsse von TEVA Pharmaceuticals Inc., Honor von Hoffmann-La Roche, Novartis, Desitin, Syneos Health, TEVA, Boehringer Ingelheim, Biogen Idec, und Mitsubishi Pharma für Beratertätigkeiten. J. Kirschner: Beratertätigkeit, Teilnahme an ad hoc AdBoards für die Firmen Avexis, Biogen, PTC, Roche. Unterstützung für klinische Forschungsprojekte durch Avexis, Biogen, PTC und Roche.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. 1.
    Bertini E, Dessaud E, Mercuri E et al (2017) Safety and efficacy of olesoxime in patients with type 2 or non-ambulatory type 3 spinal muscular atrophy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol 16:513–522CrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Bharucha-Goebel D, Kaufmann P (2017) Treatment advances in spinal muscular atrophy. Curr Neurol Neurosci Rep 17:91CrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Biogen (2017) Fachinformation Spinraza® (Nusinersen)Google Scholar
  4. 4.
    Biogen (2018) Rote-Hand-Brief zu Spinraza® (Nusinersen): Berichte über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus, der nicht mit einer Meningitis oder Blutung in Verbindung steht. https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2018/rhb-spinraza.html. Zugegriffen: 21. Aug. 2018Google Scholar
  5. 5.
    Bladen CL, Thompson R, Jackson JM et al (2014) Mapping the differences in care for 5,000 spinal muscular atrophy patients, a survey of 24 national registries in North America, Australasia and Europe. J Neurol 261:152–163CrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Butchbach ME (2016) Copy number variations in the survival motor neuron genes: implications for spinal muscular atrophy and other neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci 3:7CrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    D’amico A, Mercuri E, Tiziano FD et al (2011) Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis 6:71CrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Day JW, Swoboda KJ, Darras BT et al (2018) Nusinersen experience in teenagers and young adults with spinal muscular strophy. Muscular Dystrophy Association Clinical Conference.Google Scholar
  9. 9.
    Dunaway S, Montes J, Garber CE et al (2014) Performance of the timed „up & go“ test in spinal muscular atrophy. Muscle Nerve 50:273–277CrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Elsheikh B, Prior T, Zhang X et al (2009) An analysis of disease severity based on SMN2 copy number in adults with spinal muscular atrophy. Muscle Nerve 40:652–656CrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Finkel RS, Mercuri E, Darras BT et al (2017) Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377:1723–1732CrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Gemeinsamer Bundesausschuss (2017) Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Nusinersen. https://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/298/. Zugegriffen: 23. Juli 2018Google Scholar
  13. 13.
    Giese K, Wisch H, Hahn A (2018) Therapie der 5q-assoziierten Spinalen Muskelatrophie mit Nusinersen – erste Erfahrungen. Neuropadiatr Klin Prax 2:58–62Google Scholar
  14. 14.
    Glascock J, Sampson J, Haidet-Phillips A et al (2018) Treatment algorithm for infants diagnosed with spinal muscular atrophy through newborn screening. J Neuromuscul Dis 5:145–158CrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Heatwole C (2017) Gathering your opinion on treatment effectiveness: the creation and use of the SMA-Health Index. 2017 Annual SMA Conference, OrlandoGoogle Scholar
  16. 16.
    Hua Y, Sahashi K, Hung G et al (2010) Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model. Genes Dev 24:1634–1644CrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Kolb SJ, Kissel JT (2015) Spinal muscular atrophy. Neurol Clin 33:831–846CrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Kraszewski JN, Kay DM, Stevens CF et al (2018) Pilot study of population-based newborn screening for spinal muscular atrophy in New York state. Genet Med 20:608–613CrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R et al (2017) Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377:1713–1722CrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA et al (2018) Nusinersen versus sham control in later-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 378:625–635CrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Miller RG, Moore DH, Dronsky V et al (2001) A placebo-controlled trial of gabapentin in spinal muscular atrophy. J Neurol Sci 191:127–131CrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Nascene DR, Ozutemiz C, Estby H et al (2018) Transforaminal lumbar puncture: an alternative technique in patients with challenging access. AJNR Am J Neuroradiol 39:986–991CrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Neuwirth C, Barkhaus PE, Burkhardt C et al (2017) Motor Unit Number Index (MUNIX) detects motor neuron loss in pre-symptomatic muscles in amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neurophysiol 128:495–500CrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Neuwirth C, Braun N, Claeys KG et al (2018) Implementing Motor Unit Number Index (MUNIX) in a large clinical trial: real world experience from 27 centres. Clin Neurophysiol 129:1756–1762CrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Poesen K, De Schaepdryver M, Stubendorff B et al (2017) Neurofilament markers for ALS correlate with extent of upper and lower motor neuron disease. Baillieres Clin Neurol 88:2302–2309Google Scholar
  26. 26.
    SMA Register https://www.treat-nmd.de/register/. Zugegriffen: 23. Juli 2018
  27. 27.
    Steinacker P, Verde F, Fang L et al (2018) Chitotriosidase (CHIT1) is increased in microglia and macrophages in spinal cord of amyotrophic lateral sclerosis and cerebrospinal fluid levels correlate with disease severity and progression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 89:239–247CrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    Vill K, Blaschek A, Schara U et al (2017) Spinal muscular atrophy : time for newborn screening? Nervenarzt 88:1358–1366CrossRefGoogle Scholar
  29. 29.
    Weydt P, Oeckl P, Huss A et al (2016) Neurofilament levels as biomarkers in asymptomatic and symptomatic familial amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 79:152–158CrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018

Authors and Affiliations

  • Maggie C. Walter
    • 1
    Email author
  • Bianca Dräger
    • 2
  • Rene Günther
    • 3
  • Andreas Hermann
    • 3
  • Tim Hagenacker
    • 4
  • Christoph Kleinschnitz
    • 4
  • Wolfgang Löscher
    • 5
  • Thomas Meyer
    • 6
  • Berthold Schrank
    • 7
  • Inge Schwersenz
    • 8
  • Claudia D. Wurster
    • 9
  • Albert C. Ludolph
    • 9
  • Janbernd Kirschner
    • 10
  1. 1.Neurologische Klinik und PoliklinikFriedrich-Baur-InstitutMünchenDeutschland
  2. 2.Institut für Schlafmedizin und Neuromuskuläre ErkrankungenUniversitätsklinikum UKMMünsterDeutschland
  3. 3.Klinik und Poliklinik für NeurologieTechnische Universität DresdenDresdenDeutschland
  4. 4.Klinik für NeurologieUniversitätsklinikum EssenEssenDeutschland
  5. 5.Universitätsklinik für NeurologieMedizinische Universität InnsbruckInnsbruckÖsterreich
  6. 6.Klinik für Neurologie mit Experimenteller NeurologieCharité – Universitätsmedizin BerlinBerlinDeutschland
  7. 7.Neurologische KlinikDKD Helios Klinik WiesbadenWiesbadenDeutschland
  8. 8.Initiative „Forschung und Therapie für SMA“Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) e. V.MünchenDeutschland
  9. 9.Klinik für NeurologieUniversitäts- und Rehabilitationskliniken UlmUlmDeutschland
  10. 10.Klinik für Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen, Medizinische FakultätUniversitätsklinikum FreiburgFreiburgDeutschland

Personalised recommendations